Post by Master, Doctor Mai Vien Phuong – 소화기 내시경과장 – 건강검진 및 내과 – Vinmec Central Park International General Hospital
사용 가능한 증거는 SARS-CoV-2 감염의 간 손상이 다인자 공격의 결과임을 보여줍니다. 잠재적인 병인 메커니즘은 바이러스 감염으로 인한 직접적인 세포 독성에서 염증성 사이토카인 폭풍의 간접적인 관여, 호흡 부전으로 인한 저산소증 변화, 심내막염 및 약물 유발 간 손상(DILI)에 이르기까지 광범위할 수 있습니다.
1. 바이러스 감염이 간에 미치는 직접적인 영향
SARS-CoV-2 RNA가 간과 같은 호흡기 이외의 기관에 널리 존재한다는 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄반응에 의해 최근 밝혀졌다. 복제의 정확한 세포 부위는 결정되지 않았지만 전체 조직의 균질화에 의한 핵산의 분리로 인해. 최근까지 전형적인 간염 패턴이 관찰되지 않았으며 간의 영양 상태, SARS-CoV-2의 직접적인 세포 효과가 손상의 기저 메커니즘으로 간주되어야 합니다.
바이러스 유기성의 주요 결정 요인은 특정 조직의 숙주 세포 표면에 있는 바이러스 수용체의 가용성입니다. SARS-CoV-2의 세포 진입은 막횡단 세린 프로테아제 2/막횡단 세린 프로테아제 4에 의해 절단되고 숙주에서 안지오텐신 2(ACE2)를 전환하는 효소와 특이적으로 상호작용하는 바이러스 돌연변이 단백질(S)에 의해 매개됩니다(그림 2). ).
Human Protein Atlas에 따르면 ACE2는 폐(II형 폐포 세포), 장 및 담낭에서 풍부하게 발현되지만 간에서는 거의 없는 것으로 보입니다. 표현 패턴에 대한 심도 있는 연구 후 에이스2, 정현파 내피 세포는 ACE2에 대해 음성으로 보이지만 이 단백질은 간 및 문맥 내피 세포에서 발현됩니다.
담관 상피에서 ACE2의 발현 수준은 폐포 상피 세포에서와 유사했으며 간세포에서보다 거의 20배 더 높았다. 특히 Letko et al은 담관 세포 유래 간 실질 세포의 보상 분화 및 증식이 간 조직에서 ACE2 발현의 상향 조절을 유도하며, 이는 코로나19로 인한 간 손상.
더보기: 정상 조직 및 간과 SARS-COV-2의 상호 작용
이미지 설명:
A: 면역 체계의 비정상적 활성화에 의해 생성되는 전신 염증성 폭풍; B: 약물 유발 간 손상; C: 심내막염 및 응고 기능 장애; D: 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2로부터의 직접적인 세포독성. SARS-CoV-2: 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2.
이미지 설명
A: 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 구조도;
B: SARS-CoV-2의 인식 및 숙주 세포로의 진입. SARS-CoV-2 표면의 막횡단(S) 스파이크 당단백질은 동종삼량체를 형성하여 인간 숙주 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체를 인식합니다. 단백질 S는 2개의 점막 특이적인 세린 프로테아제에 의해 특이적으로 절단됩니다. [protease xuyên màng tái tổ hợp serine 2 (TMPRSS2) và TMPRSS4] 및 푸린. 단백질 S 서브유닛(S1)이 방출되고 다른 서브유닛(S2)이 숙주 세포에 노출되어 숙주 세포로의 바이러스 진입을 매개합니다.
C: 숙주 세포에서 SARS-CoV-2의 수명 주기. 첫째, SARS-CoV-2의 S 단백질은 ACE2에 결합하여 바이러스 세포 진입을 직접 매개하는 S 단백질-ACE2 복합체를 형성하고 이 과정은 TMPRSS2, TMPRSS4 및 푸린의 도움을 받아 촉진됩니다. 둘째, 바이러스 RNA가 숙주 세포질로 방출됩니다. 오픈 리딩 프레임(ORF) 1a 및 ORF1ab는 숙주 리보솜에 의해 큰 다단백질로 번역되고, 이는 추가로 16개의 비구조 단백질(nsps)로 절단됩니다. 바이러스 단백질 중합효소는 nsps에 의해 조립되고 바이러스 복제/전사 복합체(vRTC)는 주로 단백질 중합효소와 게놈 RNA에 의해 형성됩니다. 셋째, 네거티브 센스 바이러스 RNA가 합성되어 자손(+) 감지 바이러스 게놈 복제 및 전사를 위한 주형으로 사용되어 다른 mRNA를 형성합니다. 뉴클레오캡시드 단백질은 세포질에서 번역되는 반면, S 단백질, 막 단백질(M) 및 외피 단백질(E)은 소포체에서 번역되고 추가 포장을 위해 골지체로 운반됩니다. 마지막으로, SARS-CoV-2의 엑소사이토시스를 통해: 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2; M: 멤브레인; E: 봉투; S: 스파이크; ER: 소포체; vRTC: 바이러스 복제/전사 복합체; ORF: 읽기 프레임 열기; TMPRSS: 막횡단 세린 프로테아제; ACE2: 안지오텐신 전환 효소 2.
특히, Wang et al. 이 연구에서 SARS-CoV-2에 감염된 간세포에서 눈에 띄는 미토콘드리아 종창, 저혈당, 소포체 확장을 포함한 바이러스 감염의 전형적인 병변도 관찰되었으며, 간부전이 SARS-CoV- 2. 흥미롭게도 간세포와 일부 중복 간세포의 세포자멸사도 이 연구에서 확인되었습니다.
또한 SARS 환자의 부검 결과 Guo et al.의 연구에서 많은 수의 간세포, 중심 소엽 괴사 및 명백한 세포 사멸이 나타났습니다. 에 대한 연구에서도 유사한 조직학적 소견이 관찰되었습니다. 간 생검 Chau 등의 SARS 환자로부터 SARS-CoV가 간세포 사멸을 유도하여 간 손상을 유발할 수 있음을 보여주었습니다.
또한 Tan 등은 SARS-CoV에 감염된 세포에서 특이적으로 발현되는 단백질인 p7a의 과발현이 다양한 기관(폐, 신장 및 간 포함)에서 유래하는 세포주에서 세포자멸사를 유도할 수 있음을 입증했습니다. 이는 SARS-CoV가 간 조직을 직접 공격하여 간 손상을 유발할 수 있다는 가능성을 추가로 확인시켜줍니다.
2. 간세포에서 ACE2의 발현 수준은 많은 요인에 의해 조절됩니다.
간세포에서 ACE2의 발현 수준은 많은 요인에 의해 조절된다는 점은 주목할 만합니다. 생쥐와 사람을 대상으로 한 여러 실험 연구에서 간 섬유증/간경변증 상태에서 간에서 ACE2의 발현이 증가했음을 확인했습니다. 이것은 기존의 만성 간 질환이 있는 환자의 부상 가능성이 증가한 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다. COVID-19 환자의 간 손상.
중증 COVID-19 사례의 전형적인 특징인 저산소증은 간세포에서 ACE2 발현의 주요 조절인자인 것으로 나타났습니다. 이것은 폐 외부에서 SARS-CoV-2의 전파가 다음과 같은 환자에서 주로 관찰되는 이유를 설명할 수 있습니다. 급성 호흡기 장애 증후군 및 기타 저산소 상태. 특히, 단백질 S의 친화도는 사스 코로나 바이러스 2 간 상피 세포에서 정상적으로 발현되는 단백질인 트립신에 의해 단백질이 활성화되면 수용체가 증가할 수 있습니다.
Fantini 등의 임상 약물 시험은 구조 및 분자 모델링 접근법의 조합을 사용하여 강글리오사이드(GM1)가 S-ACE2 단백질 상호작용에 영향을 미치는 또 다른 표적이 될 수 있음을 나타냅니다. 가까운 장래에 S protein-ACE2 상호작용자에 대한 새로운 분자 및 치료학적 통찰력이 연구의 발전과 함께 탐구될 것으로 기대됩니다.
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참고문헌
Cai Y, Ye LP, Song YQ, Mao XL, Wang L, Jiang YZ, Que WT, Li SW. COVID-19의 간 손상: 감지, 병인 및 치료. 월드 J 위장 엔테롤 2021년; 27(22): 3022-3036 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3022]
