메트포르민과 췌장암

이 기사는 Vinmec Central Park International General Hospital의 위장병 전문의인 Mai Vien Phuong 박사가 작성했습니다.

메트포르민은 AMPK를 직접 활성화하여 다운스트림 Akt/mTOR 신호 전달을 억제하고 세포 증식을 억제할 수 있습니다. 췌장암 환자 중 메트포르민 치료를 받으면 증상을 효과적으로 개선할 수 있는 것으로 보인다.

의 항암 활성에 대한 두 가지 잠재적인 메커니즘 메트포르민 제안되었습니다. 구체적으로:

• 메트포르민은 AMPK를 직접 활성화하여 다운스트림 Akt/mTOR 신호 전달을 억제하고 세포 증식을 억제할 수 있습니다.
• 메트포르민으로 인한 순환 인슐린 및 IGF 농도의 감소는 IGF 수용체 신호축의 활성화를 감소시켜 성장 촉진 및 유사분열 형성을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 메트포르민의 항종양 효과는 개선된 대사 시스템에 의해 또는 종양 세포에 직접 매개되는 것으로 나타났습니다.

췌장암 미국에서 암 사망의 네 번째 주요 원인이며 그 예후가 여전히 매우 낮기 때문에 치료를 긍정적으로 개선하는 약제를 찾기 위한 연구를 장려하는 것이 시급합니다. 췌장암(PDAC)은 가장 흔한 조직학적 유형입니다. 의 사용 사이의 관계 메트포르민 암 발병률을 낮추고 콩팥 라이브 제2형 당뇨병 환자 두 개의 대규모 임상 연구에서 처음으로 인정되었습니다.

광범위한 실습 후향적 코호트에서 Currie 등은 설포닐우레아와 관련하여 메트포르민 사용자의 위험 감소를 보고했습니다(HR: 0.20; 95% CI: 0.11-0.36). 인간의 경우 치료는 다음을 기반으로 합니다. 인슐린 (HR: 0.22; 95% 신뢰구간: 0.12-0.38). 유사하게, 병원 기반 사례 대조 연구에서 Li 등은 비사용자에 비해 메트포르민 사용자의 위험을 감소시켰습니다(OR: 0.38; 95% CI: 0.21-0.67). 여러 메타 분석은 위험 감소를 강력하게 강화합니다. 췌장암 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민을 사용할 경우 이러한 효과는 대규모 전향적 임상시험에서 확인되어야 한다.

후향적 연구에서 Sadeghi 등은 사망 위험이 36% 더 낮고(HR: 0.64; 95% CI: 0.48~0.86) 4개월의 생존 이점(HR: 0.64. 15.2개월 대 11.1개월)을 보고했습니다. 메트포르민을 투여받은 환자는 사용하지 않은 환자에 비해 2년 생존율이 약 2배(30.1% 대 15.4%) 증가했습니다. 흥미롭게도, 더 긴 생존은 질병 단계에 따라 계층화될 때 비전이성 질병에서만 관찰되었습니다. 개선된 생존의 다른 증거는 절제 하위 그룹 또는 국소 진행에서 언급되었지만 전이는 없었습니다. 특히 PDAC 치료 환자 중 메트포르민 18개월 후에 OS가 개선되는 것 같습니다. 국소 진행성 또는 전이성 질환과 관련하여 메트포르민 노출이 있는 PDAC 환자의 생존에 대한 상반된 증거가 한 아시아 코호트에서만 보고되었습니다.

대규모 메타 분석은 다양한 기간 동안 메트포르민 사용자의 OS 개선을 보여주는 12개의 후향적 코호트 데이터를 분석했습니다(HR: 0.77; 95% CI: 0.68 -0.87). 최근에 2건의 RCT를 포함한 메타 분석에서 전체 당뇨병 환자의 PDAC에 대한 OS의 개선과 이점을 확인했습니다(HR: 0.86; CI 95 %: 0.76-0.97). 이 연구의 하위 그룹 분석은 국소 진행성 또는 절제된 종양이 있는 환자의 생존율이 향상되었지만 전이성 그룹에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 다른 단계에서 전체 생존에 이점이 있는 다른 그룹에서도 유사한 결과가 관찰되었으며, 이는 덜 진행된 단계 및 질병 하위 그룹인 아시아인에서 더 두드러졌습니다.

2차 요법을 고려할 때 단일군 전향적 연구는 메트포르민 파클리탁셀 관련. 최근 임상시험 결과가 상당한 관심을 불러일으킬 것으로 기대된다. NCT01666730은 전이성 질환이 있는 환자에서 메트포르민의 전체 생존에서 FOLFOX6 관련 개선을 탐구합니다. NCT02005419는 절제된 피험자에서 메트포르민, 젬시타빈의 조합으로 1년에 DFS를 평가했으며, NCT02048384는 화학 요법 먼저 전이.

이 임상 증거는 전임상 데이터와 관련이 있습니다. 췌장암 산화적 인산화 억제, 인슐린-IGF 신호 감소, AMPK 활성화를 통한 mTOR 경로 억제에 대한 감작 암을 예방하다 메트포르민의 주성분. 메트포르민에 대한 반응의 예측 인자 또는 예후 인자의 확인은 메트포르민의 혜택을 가장 잘 받을 가능성이 있는 환자를 선택하는 데 적절해야 합니다. 형태학적으로 유사한 PDAC를 가진 환자의 치료에 대한 반응과 차등 생물학을 구별할 수 있는 분자 특성화의 최근 발전은 임상 시험에 포함될 수 있습니다.

또한, 다중 화학 요법을 사용한 진행성 췌장암의 치료 표준에 대한 최근의 경험적 도전은 환자가 다른 활성 성분의 조합에 대한 필요성으로 더 긴 생존을 경험함에 따라 새로운 관점을 제공합니다. 향후 시험에는 질병 병기 결정, 바이오마커 PDAC 치료에서 메트포르민의 이점을 강력하게 평가하기 위해 암 조직에서 메트포르민 수준.

발병률이 증가한 또 다른 유형의 췌장암은 종괴입니다. 신경내분비종양 췌장(panNET). panNET 치료에서 메트포르민의 임상적 이점을 평가한 연구는 거의 없습니다. Pusceddu et al.에 따르면, 소마토스타틴 유사체를 포함하거나 포함하지 않는 에베롤리무스를 투여받은 환자의 다기관 후향적 코호트에서 접촉이 없거나 환자가 감염되지 않은 당뇨병 환자에 비해 메트포르민에 노출된 당뇨병 환자에서 증가된 무진행생존(PFS)이 보고되었습니다. 당뇨병 [44,2 so với 20,8 tháng (nhịp tim: 0,49; KTC 95%: 0,34-0,69) hoặc 15,1 tháng (HR: 0,45; KTC 95%: 0,32-0,62), tương ứng]. 이 결과는 메트포르민이 인간 panNET 세포주에서 증식을 감소시킨다는 시험관 내 증거와 상관관계가 있습니다.

최근 연구에 따르면 메트포르민 에베로리무스는 단독으로 사용된 각 제제와 비교하여 mTOR의 억제를 통해 인간 panNET 세포 증식을 강력하게 억제하였다. 진행 중인 전향적 시험 NCT02294006의 결과는 12개월째 PFS에 대한 이 실험적 치료의 영향을 더 잘 평가할 것으로 예상됩니다.

발암에 의해 유도된 현저한 세포내 경로 변화를 감안할 때, 메트포르민의 항종양 활성에 대한 잠재적 기전이 지지되어 왔다. 그들은 새로 발견된 표적 분자와 치료 가능성을 밝혀냈습니다. 역학, 전임상 및 임상 연구와 관련하여 데이터는 메트포르민의 이점을 결정하기 위해 엄격한 임상 시험이 필요한 일부 위장 종양 환자에게 메트포르민이 유익하다는 견해를 뒷받침합니다.

그러나 생존 결과는 암의 종류, 분화, 병기, 치료 등 여러 요인에 영향을 받기 때문에 위장관암에서 메트포르민의 사용을 재정립하기 위해서는 치료 환자의 특성을 고려할 필요가 있다. 이것은 다음과 같은 메트포르민의 항종양 효과를 예측하는 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 인슐린 저항성, 당뇨병, 체성분 및 기타 만성 질환 염증 및 특정 종양 유발 발암 경로에 관여하여 메트포르민의 직간접적인 항종양 효과를 방해할 수 있습니다.
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참조:
Cunha Júnior AD, Bragagnoli AC, Costa FO, Carvalheira JBC. 위장관암 치료를 위한 메트포르민 용도 변경. 월드 J 위장 엔테롤 2021년; 27(17): 1883-1904 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i17.1883]