Y염색체 미세결실: 남성 난임의 유전적 원인 바로알기, AZF 검사를 통한 희망 찾기

1. Y염색체와 남성 생식 능력

남성 난임은 부부 중 남성 측 요인으로 인해 임신에 어려움을 겪는 경우를 말합니다. 전체 난임 원인의 약 50%를 차지할 정도로 흔하며, 그 원인은 매우 다양합니다. ¹, ² 한국의 경우, 한 병원 데이터에 따르면 남성 요인이 전체 난임의 25.6%를 차지했으며 ³, 질병관리청에 따르면 이 비율은 35-40%에 이릅니다. ⁴

1.1. 남성 난임 원인 개요

남성 난임의 원인으로는 수술로 치료 가능한 가장 흔한 원인인 정계정맥류(약 37%)부터 원인 불명(특발성, 약 23%), 정관 폐쇄(약 13%), 잠복고환/고환 이상(각각 약 3%), 사정 장애/면역학적 요인(각각 약 2%), 그리고 유전적 원인(약 1-2%) 등이 있습니다. ⁴, ⁵, ⁶ 이 외에도 호르몬 불균형, 감염, 생활 습관(흡연, 음주, 비만), 환경적 노출 등도 영향을 미칠 수 있습니다. ⁷, ⁸

Y염색체 미세결실(Y Chromosome Microdeletion, YCM)과 같은 유전적 원인이 전체 남성 난임 원인에서 차지하는 비율은 1%로 낮게 언급되기도 하지만 ⁴, 이는 전체 평균일 뿐입니다. 실제로 무정자증이나 심한 희소정자증을 가진 특정 남성 그룹에서는 유전적 원인이 15-29%까지 보고될 정도로 그 비율이 훨씬 높습니다. ⁷, ⁹ 이는 특정 고위험군에서 유전 검사의 중요성을 강조하며, YCM이 심각한 표현형에 기여하는 주요 유전적 요인임을 시사합니다. ⁴⁸⁵ 따라서 임상에서는 무정자증이나 심한 희소정자증을 보이는 남성 환자에게 YCM에 대한 의심을 더 높게 가져야 합니다. ⁴⁸⁶

1.2. 정자 형성에 있어 Y염색체의 중요성

Y염색체는 남성의 성 결정(SRY 유전자)과 정자 생성 과정에 중요한 유전자들을 가지고 있으며, 특히 Y염색체의 긴 팔(Yq) 부위가 핵심적인 역할을 합니다. ¹⁰, ¹¹ 이 Yq11 지역에 위치한 ‘무정자증 인자(Azoospermia Factor, AZF)’ 영역은 정자 생산에 필수적입니다. ³, ¹¹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷ 역사적으로 Yq 결실과 무정자증의 연관성은 1976년 Tiepolo와 Zuffardi에 의해 처음으로 확인되었습니다. ³, ¹¹, ¹², ¹⁴, ¹⁸

1.3. AZF 부위(AZFa, AZFb, AZFc)와 DAZ 유전자 소개

AZF 영역은 서로 겹치지 않는 세 개의 주요 하위 영역인 AZFa, AZFb, AZFc로 나뉘며, 각 영역은 정자 형성의 여러 단계에 중요한 다수의 유전자를 포함하고 있습니다. ¹, ³, ¹¹, ¹², ¹³, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹

• AZFa: USP9Y (이전 DFFRY) 및 DBY (DDX3Y)와 같은 유전자를 포함합니다. 이 영역의 결실은 종종 가장 심각한 표현형인 세르톨리 세포만 증후군(Sertoli Cell-Only Syndrome, SCOS)과 관련됩니다. ¹, ³, ¹³, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹
• AZFb: RBMY 계열, EIF1AY와 같은 유전자를 포함합니다. 이 영역의 결실은 일반적으로 정자 형성 정지, 종종 제1정모세포 단계에서의 정지를 초래합니다. ¹, ¹³, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹
• AZFc: DAZ (Deleted in Azoospermia) 유전자군, BPY2, CDY1을 포함합니다. 이 영역은 가장 빈번하게 결실되며 무정자증에서부터 심한/중등도의 희소정자증, 때로는 정상적인 정자 수에 이르기까지 다양한 표현형과 관련됩니다. ¹, ², ³, ¹², ¹³, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²⁰, ²¹, ²², ²³, ²⁴, ²⁵, ²⁶, ²⁷ 특히 고환에서 발현되는 DAZ 유전자는 RNA 결합 단백질을 암호화합니다. ¹³, ²⁷

전통적으로 알려진 AZFa, b, c의 개별적인 역할은 더욱 명확해지고 있습니다. AZFa 및 AZFb 결실은 정자 회수에 대한 예후가 좋지 않은 반면, AZFc 결실은 상당한 표현형 변이를 보여 다른 유전적 또는 후생유전학적 요인이 역할을 할 수 있음을 시사합니다. ⁴⁹³ 일부 연구에서는 복잡한 표현형을 가진 중복 결실(예: AZFbc, AZFabc)도 보고하고 있습니다. ², ¹³, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁹, ²¹, ²³, ²⁴, ²⁵ 2002년 한국 연구¹³에서는 AZF 하위 영역에 대한 명확한 유전자형-표현형 상관관계를 확립할 수 없었다고 기록되어 있습니다. 이는 특히 AZFc의 경우, 결실과 결과 간의 단순한 일대일 대응보다는 더 복잡한 그림을 나타냅니다. ⁴⁹⁵ 복합 결실(AZFbc, AZFabc)의 존재는 이 문제를 더욱 복잡하게 만듭니다. ⁴⁹⁶

2. Y염색체 미세결실(YCM)이란 무엇인가요? (기전, 종류 및 유병률)

Y염색체 미세결실(Y Chromosome Microdeletion, YCM)은 Y염색체의 특정 부위에 있는 유전자들이 현미경으로 관찰하기 어려울 정도로 작게 사라지는 현상을 말합니다. 이 결실은 주로 Y염색체의 긴 팔(Yq)에 위치한 AZF(Azoospermia Factor, 무정자증 인자) 영역에서 발생하며, 이 영역은 정상적인 정자 생성에 필수적인 유전자들을 포함하고 있습니다.

2.1. 미세결실 기전

YCM은 주로 Y염색체 내 반복적인 염기서열(예: 앰플리콘, 팔린드롬) 사이에서 발생하는 비대립 상동 재조합(Non-Allelic Homologous Recombination, NAHR)으로 인해 새롭게(de novo) 발생하는 경우가 많습니다. ¹⁷, ¹⁸ 이러한 염색체의 구조적 불안정성 때문에 AZF 영역은 결실에 취약합니다. NAHR 기전은 건강한 부모를 가진 남성에게서 YCM이 새롭게 발생하는 이유와 동시에, 일단 발생하면 임신이 이루어질 경우 아들에게 유전되는 이유를 설명해줍니다. ¹⁰, ¹³, ¹⁹, ²⁵ 이 두 가지 요소를 연결하는 것은 YCM의 기원과 전달을 모두 설명하며, 이는 유전 상담에 매우 중요합니다. ⁴⁹⁹

2.2. 결실의 종류

YCM은 결실의 범위와 위치에 따라 다음과 같이 분류할 수 있습니다.

• 완전 결실: AZFa, AZFb, 또는 AZFc 영역 전체가 소실된 경우입니다. ⁵⁰⁰
• 부분 결실: 예를 들어 AZFc 영역 내의 gr/gr 결실과 같이 영역의 일부만 소실된 경우입니다. gr/gr 결실과 같은 부분 결실의 임상적 중요성은 여전히 논쟁 중이며 인구 집단에 따라 다를 수 있지만, 현재 증거에 따르면 gr/gr 결실은 정자 생성 감소의 위험 요인으로 간주됩니다. ¹⁷, ⁵⁰²
• 복합 결실: AZFbc (AZFb+AZFc), AZFabc (AZFa+AZFb+AZFc)와 같이 여러 영역이 함께 소실된 경우입니다. ², ¹³, ¹⁵, ²¹, ²³, ²⁴, ²⁵

최근에는 단순히 결실 유무를 확인하는 것을 넘어 결실의 유형과 범위(완전 대 부분, 관련된 특정 하위 영역)를 정확히 파악하는 데 중점을 두고 있습니다. 이는 정자 회수 및 보조생식술(ART) 결과에 대한 예후적 가치가 있기 때문입니다. ¹, ²³ 완전 AZF 결실과 부분 결실을 구별하는 것은 환자 상담에 필수적입니다. ⁵⁰³

2.3. YCM 유병률

YCM의 유병률은 환자 선택 기준과 검출 방법에 따라 전 세계적으로 1-55%로 매우 다양하게 보고됩니다. ³, ¹¹, ¹³, ¹⁹ 일반적으로 무정자증 환자의 5-10%, 심한 희소정자증 환자의 2-10%(또는 3-7%, 2-5%)에서 발견됩니다. ⁹, ¹⁵, ¹⁷, ¹⁹, ²¹, ²⁵ 한 자료에 따르면 일반 남성 인구에서는 1/4000의 비율이지만, 난임 남성에서는 훨씬 높게 나타납니다. ³

한국인 남성에서의 유병률 데이터:

• 2002년 연구 (이 등 ¹³): 한국인 난임 남성 330명 중 10.6% (35명). AZFc 결실이 가장 흔했으며(결실 사례의 57.1%), 복합 결실(28.6%), AZFa(8.6%), AZFb(5.7%) 순이었습니다. ⁵⁰⁶
• 2018년 연구 (한 등 ²¹, ²⁴, ²⁸): 난임 남성(무정자증 또는 심한 희소정자증) 846명 중 전체 9.2% (78명). AZFc 결실이 가장 흔했으며(51.3%), AZFbc(26.9%), AZFa(7.7%), AZFb(6.4%), AZFabc(7.7%) 순이었습니다. ⁵⁰⁸
• 2023년 연구 (이 등 ², ¹⁵, ²³, ²⁵): 한국인 난임 남성(정자 농도 ≤5백만/mL) 919명 중 14.1% (130명). AZFc 결실이 가장 흔했으며(59.2%), AZFb+c(23.1%), AZFa(6.2%), AZFb(5.4%), AZFa+b+c(5.4%) 순이었습니다. ⁵¹⁰
• 기타 한국 보고: 약 7% ¹², 150명의 환자를 대상으로 한 연구에서 29% ([27] – DAZ 결실 23% ²⁷). ⁵¹¹

20여 년에 걸친 여러 한국 연구¹³, ²¹, ²³를 통해 무정자증 또는 심한 희소정자증을 가진 한국인 난임 남성에서 YCM 유병률은 지속적으로 약 9-14% 범위에 있었습니다. ⁵¹² AZFc 결실이 항상 가장 흔한 유형이었고, 그 다음이 복합 결실(주로 AZFbc)이었습니다. ⁵¹³ 이러한 일관성은 한국의 특정 환자군에서 YCM 검사를 일상적으로 시행해야 하는 근거를 강화합니다. ⁵¹⁴ 참고문헌 [27]의 29% 수치는 예외적인 경우로, 더 작거나 특정 집단, 또는 다른 방법론 때문일 수 있지만, 여전히 DAZ(AZFc)를 핵심 요인으로 강조합니다. ⁵¹⁵

이 표의 가치: 주요 한국 연구 데이터를 시각화함으로써 추세(예: AZFc의 일관된 우세)와 차이점(예: 진단 기준 또는 코호트 선택의 변화로 인한 전체 유병률의 약간의 변동)을 쉽게 파악할 수 있습니다. ⁵¹⁸ 이러한 종합은 각 연구 결과를 개별적으로 제시하는 것보다 강력한 영향을 미칩니다. ⁵¹⁹

2.4. 염색체 이상과의 연관성

YCM은 다른 염색체 이상과 동시에 발생할 수 있습니다. ⁵²⁰

• 한 등(2018²¹, ²⁴, ²⁸)의 연구에서 YCM이 있는 남성 78명 중 25.6%(20명)가 염색체 이상(주로 46,X,del(Y)(q11.23) 또는 클라인펠터 변이형과 같은 성염색체 이상)을 동반했습니다. ⁵²¹
• 이 등(2023², ¹⁵, ²³)의 연구에서는 YCM이 있는 남성 130명 중 23.1%(30명)가 핵형 이상을 보였으며, 주로 성염색체와 관련되었습니다. ⁵²²

YCM이 있는 남성의 약 1/4에서 다른 핵형 이상이 동반된다는 이러한 상당한 동시 발생률은 특히 중증 사례에서 남성 난임 진단 과정에서 YCM 분석과 핵형 분석을 모두 시행할 필요성을 강조합니다. ⁵²³ 한 가지 검사에만 의존하면 유전 진단의 일부를 놓칠 수 있습니다. ⁵²⁴ 예를 들어, 환자는 AZFc 결실과 함께 클라인펠터 증후군 모자이크형을 가질 수 있습니다. ⁵²⁵ 이러한 이중 진단은 각 소견이 개별적으로 나타날 때와 다른 예후 및 상담적 의미를 가질 수 있습니다. ⁵²⁶

3. Y염색체 미세결실(AZF 유전자 검사)은 어떻게 진단하나요?

3.1. YCM 검사 적응증

YCM 검사는 주로 비폐쇄성 무정자증(Non-Obstructive Azoospermia, NOA) 또는 심한 희소정자증(일반적으로 정자 농도 <5백만/mL) 남성에게 권장됩니다. ², ⁹, ¹⁵, ¹⁷, ¹⁹, ²¹, ²³, ²⁵ 때로는 정자 수가 정상이더라도 원인 불명의 난임인 경우에도 고려될 수 있지만 흔하지는 않습니다. ¹⁹ 예후 예측 및 유전 상담 목적으로 보조생식술(ART)/정자직접주입술(ICSI) 시행 전에 필요합니다. ², ¹³, ¹⁵, ²¹, ²³, ²⁵, ²⁸ 대한비뇨의학회(KUA) 및 대한생식의학회(KSRM)의 가이드라인을 참조해야 합니다 (문헌에 명시되어 있고 최신 정보인 경우). ⁵²⁹ 2004년 대한비뇨의학회 문헌⁹에서는 특발성 무정자증 및 심한 희소정자증(<10×10^6/ml)에 대해 YCM 검사를 명시했습니다. ⁵³⁰ YCM에 대한 한국 학회의 보다 최근의 구체적인 가이드라인은 유전 검사에 대한 일반적인 권장 사항 외에는 명확하게 자세히 설명되어 있지 않습니다. ², ¹⁵, ²¹, ²⁴, ²⁵, ²⁸

3.2. 진단 기법

• 다중 PCR (Multiplex PCR): 가장 일반적인 방법으로, 특정 STS (Sequence Tagged Site) 마커를 사용하여 AZFa, AZFb, AZFc 영역의 결실을 검출합니다. ¹³, ¹⁴, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁹, ²¹, ²³, ²⁴, ²⁸, ²⁹, ³⁰
  • EAA/EMQN (유럽남성과학회/유럽분자유전학품질네트워크) 가이드라인은 기본적인 STS 마커 세트를 권장하며, 더 넓은 범위를 포괄하기 위해 다른 마커로 보완되는 경우가 많습니다. ¹⁹, ⁵³²
  • SML(삼광의료재단)¹⁹과 같은 한국 검사실에서는 14개의 확장된 STS 마커 세트를 사용합니다. ⁵³³ 강남차병원은 11개의 STS 마커를 사용합니다. ¹⁵, ²³
• 실시간 PCR / 정량 PCR (qPCR): 사용될 수 있으며, 정량적인 측면을 제공할 수 있습니다. ³¹
• 최신 기법: 다중효소 등온 급속 증폭(Multienzyme Isothermal Rapid Amplification, MIRA)과 실시간 형광 또는 측방 유동 스트립(lateral flow dipsticks, LFD)을 결합하여 AZFc 결실을 현장에서 더 신속하게 검출하는 방법이 개발 중입니다. ³¹ 이는 아직 임상에서 일상적으로 사용되지 않는 연구 결과입니다. ⁵³⁶
• 배열 비교 유전체 혼성화 (Array-CGH): YCM 및 기타 복제수 변이(CNV)를 검출할 수 있지만, 연구 또는 복잡한 사례에 더 적합할 수 있습니다. ¹⁶, ⁵³⁷
• 정액 검사: 필수적인 선행 검사입니다. ⁵³⁸ WHO 가이드라인에 따라 시행됩니다. ⁹, ¹⁵, ²¹ 보통 2-7일(또는 3-5일, 3-4일)의 금욕 기간이 필요합니다. ⁹, ¹⁵, ³², ³³, ³⁴ 결과 변동성이 있을 수 있어 반복 검사(최소 2회)가 권장됩니다. ⁹, ²¹, ³²
• 호르몬 검사: FSH, LH, 테스토스테론 수치가 동시에 평가되는 경우가 많습니다. ², ⁷, ⁹, ¹⁵, ³², ³⁴, ³⁵, ³⁶

3.3. 현행 선별검사 가이드라인 및 기준치 (정자 농도)

역사적으로 정자 농도 <5백만/mL는 YCM 검사를 권장하는 일반적인 기준치였습니다. ², ³, ¹⁵, ¹⁷, ²¹, ²³

최근 중국의 대규모 연구(첸 등, 2025³⁷)에서는 다음을 제안했습니다.

• ROC에 따른 최적 기준치: 0.45백만/mL (민감도 86.8%, 특이도 60.0%) ³⁷
• 높은 민감도 기준치: 8백만/mL (민감도 100%, 특이도 30.3%) ³⁷
• 비용 효율적 기준치: 1백만/mL ³⁷

YCM 선별검사를 위한 최적의 정자 농도 기준치에 대한 논의는 여전히 진행 중입니다. ⁵⁴² <5백만/mL가 널리 사용되지만, 첸 등의 연구³⁷와 같이 증거 기반의 세밀한 기준치가 검출률과 비용 효율성을 최적화할 수 있음을 시사합니다. ⁵⁴² 이는 향후 가이드라인 개정으로 이어질 수 있습니다. ⁵⁴³ 논의에 비용 효율성 요소가 포함된 것³⁷ 또한 의료 자원 관리를 반영하는 새로운 고려 사항입니다. ⁵⁴⁴

3.4. 한국에서의 검사 가능성

YCM 검사는 한국의 여러 의료기관 및 상업 검사실을 통해 가능합니다. ⁵⁴⁵

• 문헌 예시: 삼성제일병원 (2002년¹³), SML (삼광의료재단)¹⁹, 차병원¹⁵, ²⁰, ²³, ³⁴, GC녹십자의료재단(³⁸, ³⁹, ⁴⁰ – 구체적인 YCM 검사 정보는 덜 직접적임), 이원의료재단(²⁹, ³⁰, ⁴¹, ⁴² – “Y염색체 미세결실 검사” 및 수가 코드 언급). ⁵⁴⁶
• “Y염색체 미세결실 검사[다중중합효소연쇄반응법]”은 2014년 1월 1일부터 시행된 건강보험 수가 코드(고시 제2014-44호)가 있습니다. ²⁹, ³⁰, ⁵⁴⁷ 이는 한국에서 특정 조건 하에 공식적인 인정과 보험 적용 가능성을 시사합니다. ⁵⁴⁷

한국에서 다중 PCR을 이용한 YCM 검사에 대한 특정 보험 수가 코드(고시 제2014-44호)의 존재²⁹, ³⁰는 중요한 실제 정보입니다. ⁵⁴⁸ 이는 이 검사가 한국 의료 시스템 내에서 인정받고 접근 가능할 수 있음을 의미하며, 이는 KRHOW.COM 기사와 매우 관련이 있습니다. ⁵⁴⁹ 이는 순수 학문적/연구적 논의에서 한국 환자들을 위한 실제 임상적 이용 가능성 및 경제성으로 논의를 전환합니다. ⁵⁵⁰

4. Y염색체 미세결실의 임상적 의미와 유전자형-표현형 연관성

Y염색체 미세결실은 결실된 AZF 영역의 종류에 따라 정자 생성 능력에 다양한 영향을 미치며, 이는 임상적으로 중요한 의미를 가집니다.

4.1. 특정 AZF 결실이 정자 생성에 미치는 영향

• AZFa 결실:
  • 일반적으로 가장 심각한 표현형인 세르톨리 세포만 증후군(SCOS, 생식 세포가 전혀 없음)과 관련됩니다. ¹, ³, ¹³, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹
  • 정자 회수(예: TESE)에 대한 예후는 매우 나쁘거나 없습니다. ¹⁸, ¹⁹
  • 한국 연구(이 등, 2002¹³): 단독 AZFa 결실 환자 3명 모두 SCOS였으며, AZFabc 결실 환자 3명 중 2명도 SCOS였고 이 경우 TESE로 정자를 찾지 못했습니다. ⁵⁵³
• AZFb 결실 (및 AZFbc 결실):
  • 일반적으로 정자 형성 정지를 유발하며, 전형적으로 감수분열 전 또는 감수분열 단계(정모세포 단계에서 정지)에서 발생합니다. ¹, ¹³, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹
  • 성숙한 정자를 찾을 예후 또한 매우 나쁩니다. ¹⁸, ¹⁹ 일부 연구에서는 긴/둥근 정자를 발견할 수 있다고 보고합니다. ¹⁸, ⁴³
  • 한국 연구(이 등, 2002¹³): 단독 AZFb 결실 환자 1명은 심한 정자형성저하증을 보였습니다. AZFb+c 결실 환자 4명 중 3명은 SCOS, 1명은 심한 정자형성저하증을 보였습니다. 이 연구는 AZFb에 대한 Vogt의 초기 주장인 성숙 정지에 대한 불일치를 기록했습니다. ⁵⁵⁸
• AZFc 결실 (DAZ 유전자 포함):
  • 가장 흔한 유형의 결실입니다. ¹, ², ³, ¹², ¹³, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²¹, ²², ²³, ²⁴, ²⁵, ²⁶, ²⁷
  • 무정자증에서부터 심한/중등도의 희소정자증, 때로는 정자형성저하 또는 정상적인 정자 수에 이르기까지 매우 다양한 표현형과 관련됩니다. ¹, ¹³, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹
  • 상당수의 경우 정액 또는 TESE를 통해 정자를 회수할 수 있습니다 (예: [19]에서 38-56%의 정자 회수율 보고 ¹⁹). ⁵⁶⁰
  • 한국 연구(이 등, 2002¹³): AZFc 결실 환자 9명 중 5명은 SCOS, 3명은 심한 정자형성저하증, 1명은 성숙 정지였습니다. 이는 다양한 조직학적 소견과 국소적 정자 생성 가능성을 보여줍니다. ⁵⁶²
• 일반적인 유전자형-표현형 상관관계:
  • 일반적인 경향(AZFa/b가 더 심각함)이 있지만, 특히 AZFc의 경우 정확한 상관관계가 항상 절대적인 것은 아닙니다. ¹³, ¹⁶ 2002년 한국 연구¹³에서는 결실된 AZF 하위 영역과 정자 생성 장애 사이에 명확하고 일관된 연관성이 없다고 결론지었습니다. ⁵⁶³
  • 고전적인 유전자형-표현형 상관관계(AZFa=SCOS, AZFb=성숙 정지, AZFc=다양함)는 유용한 일반 지침이지만, 한국 데이터¹³를 포함한 연구들은 예외와 중복을 보여줍니다. ⁵⁶⁴ 이는 결실된 AZF 하위 영역에만 근거한 예후 상담은 신중해야 하며 이러한 변동성을 인정해야 함을 의미합니다. ⁵⁶⁵ 예를 들어, AZFc 결실에서도 SCOS가 관찰될 수 있고, AZFb 결실에서도 정자형성저하가 나타날 수 있습니다. ⁵⁶⁶ 연구 [13]은 “명확하고 일관된 연관성을 확인할 수 없었다”고 명시합니다. ⁵⁶⁷ 동일 연구¹³는 이러한 다양한 소견을 자세히 설명합니다: AZFa 사례는 SCOS였지만, AZFb 사례 중 하나는 심한 정자형성저하증이었고, AZFb+c 사례는 SCOS와 심한 정자형성저하증을 포함하여 Vogt의 초기 주장과 달랐습니다. ⁵⁶⁸ AZFc 사례 또한 혼합된 양상(SCOS, 정자형성저하, 성숙 정지)을 보였습니다. ⁵⁶⁹ 이러한 변동성은 결과를 예측하는 데 주요한 과제입니다. ⁵⁷⁰

4.2. 임상 매개변수(호르몬 수치, 고환 용적)와의 상관관계

YCM이 있는 남성, 특히 무정자증 남성은 다음과 같은 경향을 보입니다.

• 더 높은 FSH 수치 ², ¹⁵, ²³
• 더 높은 LH 수치 ², ²³
• 더 작은 고환 용적 ², ¹⁵, ²³
• 더 낮은 테스토스테론 수치 가능성 ², ¹⁵, ²³

1997년 한국의 한 연구³⁶에서는 YCM 환자의 평균 연령이 31.4세, 고환 용적이 정상(13.8cc), LH, FSH, 테스토스테론 수치가 정상으로 나타나, 더 크고 최근의 연구들과는 대조적이었습니다. ⁵⁷² 이는 코호트의 차이 또는 진단 정확도의 발달 때문일 수 있습니다. ⁵⁷³

FSH와 LH 수치 상승 및 고환 크기 감소는 원발성 고환 기능 부전의 일반적인 지표입니다. ⁵⁷⁴ 난임 남성에게서 이러한 임상 징후가 발견되면 YCM과 같은 유전적 원인에 대한 의심을 높여 추가 검사를 촉진해야 합니다. ⁵⁷⁵ 그러나 정상적인 호르몬 수치나 고환 크기(참고문헌 [36]에서처럼)가 YCM, 특히 표현형이 경미한 AZFc 결실을 완전히 배제하지는 않습니다. ⁵⁷⁶ 참고문헌 [23]의 소견 일관성(FSH, LH 상승, 고환 용적 감소)은 이것이 YCM의 일반적인 상관관계임을 시사합니다. ⁵⁷⁷ 그러나 이전 데이터인 [36]은 상반된 점을 제공하며, 이는 다른 징후가 정상이더라도 정액 검사 결과를 바탕으로 한 유전 검사가 중요함을 의미합니다. ⁵⁷⁸

이 표의 가치: 임상의와 환자 대상 기사 작성 AI에게 다양한 결실 유형의 일반적인 예후적 의미를 이해하기 위한 간결한 참조 자료를 제공합니다. ⁵⁸¹ 이 표는 여러 출처의 복잡한 정보를 YCM의 영향을 이해하는 데 핵심적인 유전자형-표현형 질문을 직접적으로 다루는 임상적으로 관련된 요약으로 정제합니다. ⁵⁸² 다양한 결실과 관련된 심각도 스펙트럼을 강조합니다. ⁵⁸³

5. Y염색체 미세결실과 보조생식술(ART)

Y염색체 미세결실이 진단된 남성이라 할지라도 현대 의학 기술의 발전으로 자녀를 가질 수 있는 다양한 방법이 모색되고 있습니다. 그중 핵심적인 역할을 하는 것이 바로 보조생식술(Assisted Reproductive Technology, ART)입니다.

5.1. YCM 남성의 정자 채취 기술(SRT)

YCM이 있는 남성에게 ICSI(세포질 내 정자 직접 주입술)를 시행하기 위해서는 먼저 정자를 확보해야 합니다. 이를 위해 고환 조직에서 직접 정자를 채취하는 방법(Testicular Sperm Extraction, TESE) 또는 미세수술적 고환 정자 채취술(microdissection TESE, mTESE)을 시도할 수 있습니다. ¹³, ¹⁸, ⁴³

• AZFa 및 AZFb/AZFbc 결실: 이러한 결실이 있는 경우 정자 회수는 거의 성공하지 못합니다. ¹⁸, ¹⁹ 일부 연구에서는 AZFb+c 결실이 있는 경우 mTESE 후 긴/둥근 정자를 발견했다고 보고하기도 합니다. ¹⁸
• AZFc 결실: 상당수의 남성에게서 정액(희소정자증의 경우) 또는 TESE/mTESE(무정자증의 경우)를 통해 정자를 회수할 수 있습니다. ¹⁸, ¹⁹, ²², ²⁶ AZFc 결실 남성의 정자 회수율은 다양하게 보고되는데, 예를 들어 38-56% ¹⁹ 또는 60-75% ¹⁸ 등으로 보고됩니다. 한 메타분석²²에 따르면 AZFc 결실이 있는 남성과 없는 남성 간의 정자 회수율에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다(OR 1.82, 95% CI 0.97-3.41, AZFc 그룹에 유리한 경향은 보였으나 통계적 유의성은 없음). ⁵⁸⁷ 다른 연구에서는 YCM 그룹에서 성숙 정자 회수율이 11.1%인 반면 대조군에서는 26.3%로 나타났지만 통계적으로 유의미하지는 않았습니다. ¹⁸, ⁴³

AZFa/b 결실은 정자 회수에 대한 예후가 매우 나쁜 반면, AZFc 결실의 경우 전망은 더 낙관적이지만 보장되지는 않습니다. ⁵⁸⁹ 메타분석²²에서 AZFc 결실 남성이 결실이 없는 난임 남성과 비교하여 정자 회수율에 큰 차이가 없다는 점은 상담 시 중요한 뉘앙스를 제공하지만, 개인의 기회는 여전히 낮을 수 있습니다. ⁵⁹⁰ 채취된 정자의 종류(정액 정자 대 고환 정자) 또한 ICSI 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. ²⁶ 일반적인 규칙은 AZFa/b = 회수율 낮음입니다. AZFc의 경우, 참고문헌 ¹⁹는 38-56%, 참고문헌 ¹⁸는 60-75%의 구체적인 비율을 제시합니다. 메타분석²²은 비교 OR을 제공하여, AZFc 결실 자체가 정자 회수 측면에서 다른 중증 남성 난임 원인보다 반드시 나쁘지는 않다는 것을 시사합니다. 이는 환자의 기대치를 관리하는 데 중요한 점입니다. ⁵⁹⁴

5.2. YCM (특히 AZFc)이 ICSI 결과에 미치는 영향

AZFc 미세결실이 있는 남성의 경우 ICSI를 통한 임신 결과는 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

• 수정률:
  • 메타분석 (Colaco & Modi, 2024²²): AZFc 결실 남성에서 수정률이 유의하게 낮았습니다 (OR 0.61; 95% CI 0.50-0.74). ⁵⁹⁵ 여성 요인을 조정한 후에도 여전히 낮았습니다 (OR 0.76; 95% CI 0.71-0.82). ⁵⁹⁶
  • 한국 연구 (최 등, 2007¹²): YCM (AZFc) 그룹의 전체 수정률(61.1%)이 대조군(79.8%)보다 유의하게 낮았습니다. ⁵⁹⁷ 특히 TESE로 얻은 정자의 경우 더욱 두드러졌습니다 (YCM 52.9% 대 대조군 79.5%). ⁵⁹⁸ 정액 정자의 경우 낮은 경향을 보였으나 통계적으로 유의미하지는 않았습니다 (YCM 65.5% 대 대조군 79.9%). ⁵⁹⁹
  • 다른 연구에서는 상반된 결과를 보고하며, 일부는 차이가 없다고 하고 다른 일부는 감소된 비율을 보입니다. ¹⁸, ⁶⁰⁰
• 배아의 질 및 발달:
  • 메타분석 (²²): AZFc 그룹과 비결실 그룹 간에 배아 분열, 배반포 형성 또는 양질의 배아 비율에는 유의미한 차이가 없었습니다. ⁶⁰¹ 그러나 여성 요인 조정 후 AZFc 그룹에서 배아 분열률이 더 낮았습니다 (OR 0.54; 95% CI 0.41-0.72). ⁶⁰²
  • 참고문헌 ²⁶은 AZFc 남성의 TESE 정자가 AZFc 남성의 정액 정자보다 양질의 배아 및 배반포 형성률이 낮다고 보고했습니다. ⁶⁰³
  • 한국 연구 (¹²): 양질의 배아 수에는 유의미한 차이가 없었습니다. ⁶⁰⁴
• 임상적 임신율 (CPR) 및 생존 출산율 (LBR):
  • 메타분석 (²²): AZFc 결실 남성에서 CPR (OR 0.61; 95% CI 0.42-0.89)과 LBR (OR 0.54; 95% CI 0.40-0.72)이 유의하게 낮았습니다. ⁶⁰⁵ 여성 요인 조정 후에도 CPR (OR 0.39; 95% CI 0.30-0.52)과 LBR (OR 0.48; 95% CI 0.35-0.65)은 여전히 유의하게 낮았습니다. ⁶⁰⁶
  • 한국 연구 (¹²): 수정률이 낮았음에도 불구하고 AZFc 그룹과 대조군 간에 CPR (β-hCG 양성), 착상률 또는 LBR에는 유의미한 차이가 없었습니다. ⁶⁰⁷
  • 참고문헌 ²⁶: AZFc 남성의 TESE 정자는 누적 CPR 및 LBR 감소와 관련이 있었습니다. ⁶⁰⁸ 모체 연령 및 여성 요인 또한 중요한 역할을 합니다. ⁶⁰⁹
• 유산율:
  • 메타분석 (²²): 유산율에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다. ⁶¹⁰
  • 한국 연구 (¹²): 초기 임신 손실에는 유의미한 차이가 없었습니다. ⁶¹¹

최근의 대규모 메타분석²²은 AZFc 결실이 여성 요인을 조정한 후에도 수정률, CPR 및 LBR에 부정적인 영향을 미친다는 것을 강력하게 시사합니다. ⁶¹² 이는 이전의 일부 소규모 연구(예: CPR/LBR에 대한 2007년 한국 연구¹²)와는 대조적입니다. ⁶¹³ 정자 출처(정액 대 고환)와 여성 요인은 AZFc 남성의 ICSI 결과 예측에 복잡성을 더합니다. ²⁶, ⁶¹⁴ 메타분석²²은 높은 수준의 증거입니다. 수정률, CPR, LBR 감소에 대한 발견은 중요합니다. 이전 한국 연구¹²는 수정률은 낮았지만 CPR/LBR은 유사했는데, 이는 표본 크기가 작거나 특정 환자 특성 때문일 수 있습니다. 참고문헌²⁶은 정자 출처를 또 다른 변수로 도입합니다. 이렇게 발전하는 이해는 상담에 매우 중요합니다. ⁶¹⁹

AZFc 결실 사례에서 수정률 감소와 그에 따른 CPR/LBR 감소는 때때로 유사한 배아 발달 지표(예: 일부 보고서의 분열, 배반포 형성)에도 불구하고, 배아의 전반적인 형태학적 평가로는 파악되지 않는 초기 배아 생존력이나 착상 능력에 영향을 미치는 미묘한 정자 결함을 나타낼 수 있습니다. ⁶²⁰ AZFc 유전자(예: DAZ)는 정자 생성 과정에 관여하며, 이들의 부재는 발달 능력이 손상된 정자를 초래할 수 있습니다. ⁶²¹ 수정률이 낮고(¹², ²²) CPR/LBR이 낮지만(²²), 분열/배반포 형성 같은 중간 단계가 때때로 유사하다고 보고된다면([22] 여성 요인 조정 전²², [12]¹²), 문제는 정자와 난자의 초기 상호작용 또는 표준 배아 등급 분류로는 충분히 반영되지 않는 후기 착상/생존 단계에 있을 수 있습니다. ⁶²² 정자 발달에서 AZFc 유전자의 알려진 기능은 이를 뒷받침합니다. ⁶²³

5.3. YCM의 아들에게로의 유전

ICSI가 성공하면 YCM은 아버지에게서 아들에게로 전달됩니다. ², ¹⁰, ¹², ¹³, ¹⁹, ²¹, ²³, ²⁵, ²⁸ 아들은 비슷한 생식 능력 문제를 물려받게 됩니다. ⁶²⁴ 딸은 Y염색체를 물려받지 않으므로 영향을 받지 않습니다. ⁶²⁵ 이는 유전 상담에서 매우 중요한 사항입니다. ⁶²⁵ 성별 선택을 위한 착상 전 유전 진단(PGD, 여아 배아 선택)과 같은 옵션이 논의될 수 있지만, 윤리적으로 복잡합니다. ¹⁹, ⁶²⁶

이 표의 가치: AZFc 결실이 주요 ART 성공 지표에 미치는 영향에 대한 명확하고 증거 기반의 요약을 고품질 메타분석에서 직접 제공합니다. ⁶²⁹ 이는 환자에게 정보를 제공하는 데 매우 중요합니다. ⁶³⁰ 메타분석²²의 OR을 요약한 표는 AZFc 결실이 ART 결과에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 가장 강력한 현재 증거를 제공합니다. ⁶³¹ 이는 잠재적으로 상충될 수 있는 개별 연구를 인용하는 것보다 설득력이 있습니다. ⁶³²

6. 유전 상담 및 환자 관리

6.1. 유전 상담의 중요성과 구성 요소

YCM 진단을 받았거나 YCM 검사를 고려 중인 개인/부부에게는 유전 상담이 필수적입니다. ², ¹³, ¹⁵, ²¹, ²³, ²⁵, ²⁸, ⁶³⁴

유전 상담의 구성 요소:

• YCM 및 이것이 생식 능력에 미치는 영향에 대한 설명 ⁴¹, ⁶³⁴
• 특정 결실 유형 및 정자 회수 및 정자 생성에 대한 가능한 예후 논의 ²³, ⁶³⁵
• 특정 YCM 상황에서의 ART 옵션(ICSI, TESE) 및 성공률 논의 ²², ²⁶, ⁶³⁶
• 아들에게의 유전 위험(아들에게 100% 유전) 및 그들의 미래 생식 능력에 대한 영향 ¹⁰, ¹³, ¹⁹, ⁶³⁶
• PGD를 통한 성별 선택(합법적이고 원하는 경우), 정자 기증, 입양 또는 자녀 없는 삶과 같은 옵션 논의 ¹⁹, ⁶³⁷
• 심리사회적 영향 해결, 정신적 지원 ⁴⁴, ⁶³⁷
• Y염색체 불안정성 및 자녀에서의 새로운 변화 가능성 (참고문헌 ¹³에서 우려 사항으로 언급되었으나 최근 문헌에서는 덜 강조됨) ⁶³⁸

YCM에 대한 효과적인 유전 상담은 의학적 사실과 ART 옵션뿐만 아니라 유전성과 자녀에 대한 미래 영향 등 중요한 심리사회적 및 윤리적 측면을 포함하여 포괄적이어야 합니다. ⁶³⁹ 문헌들은 지속적으로 상담의 중요성을 강조합니다(², ²³, ²⁸). 참고문헌 ⁴⁴는 관계에 미치는 영향을 언급합니다. 참고문헌 ¹⁰은 유전성을 강조합니다. 이러한 다양한 측면을 통합하는 포괄적인 접근 방식이 필요합니다. ⁶⁴¹

6.2. 윤리적 고려 사항

• YCM 검사 및 ART 시술에 대한 사전 동의 ⁶⁴²
• 자녀에게 유전성 공개 ⁶⁴³
• 성별 선택을 위한 PGD 사용 ⁶⁴⁴
• 난임의 ‘유전화’ 가능성 ⁶⁴⁵

6.3. ART 전 선별검사 권장 사항

NOA 또는 심한 희소정자증 남성이 ART를 받기 전에 유전 검사(핵형 및 YCM)를 받는 것이 강력히 권장됩니다. ², ¹³, ¹⁵, ²¹, ²³, ²⁴, ²⁵, ²⁸, ⁶⁴⁶ 이는 진단, 정자 회수 예후 예측, ART 성공 예측 및 유전 위험 상담에 도움이 됩니다. ⁶⁴⁶ 한국의 가이드라인(예: KUA/KSRM)을 따라야 합니다. ⁶⁴⁷ 이러한 학회에서 YCM에 대한 구체적이고 최근의 상세한 가이드라인이 문헌에 충분히 제시되어 있지는 않지만, 중증 남성 요인 난임에 대한 ART 전 유전 검사의 일반 원칙은 한국 연구자들에 의해 지지되고 있습니다(²¹, ²³). 2004년 대한비뇨의학회 문헌⁹은 이를 지적했습니다. ⁶⁴⁸

6.4. 생활 습관 및 기타 요인

YCM은 고정된 유전적 요인이지만, 남은 정자 생성을 최적화하거나 ART를 위한 전반적인 건강을 위해 남성 생식 건강에 대한 일반적인 조언은 여전히 관련될 수 있습니다. ⁶⁴⁹ 여기에는 금연, 과도한 음주 피하기, 체중 관리, 스트레스 감소, 고환 과열 방지 등이 포함됩니다. ⁷, ⁸, ⁴⁵, ⁴⁶, ⁶⁵⁰ YCM과 같은 유전적 진단이 있더라도, 변경 가능한 생활 습관 요소를 해결하는 것을 간과해서는 안 됩니다. 이러한 요소는 전반적인 건강에 영향을 미치고 잠재적으로 회수된 정자의 질이나 스트레스가 많은 ART 치료 과정에서 부부의 건강에 영향을 미칠 수 있기 때문입니다. ⁶⁵⁰ YCM은 유전적이지만, 참고문헌 ⁷, ⁸과 같은 출처는 ART를 위한 일반적인 “몸만들기”에 대해 논의합니다. ⁶⁵¹ 이것이 YCM의 치료법은 아니지만 보조적인 조치가 될 수 있습니다. ⁶⁵²

자주 묻는 질문

결론

Y염색체 미세결실은 남성 난임의 중요한 유전적 원인 중 하나로, 특히 정자 수가 매우 적거나 없는 남성에게서 고려되어야 합니다. AZF 유전자 검사를 통해 정확한 진단이 가능하며, 결실의 위치와 종류에 따라 정자 회수 가능성 및 보조생식술 예후에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 비록 YCM이 근본적으로 치료될 수는 없지만, 고환 내 정자 채취술 및 ICSI와 같은 보조생식술을 통해 임신을 시도할 수 있는 길이 열려 있습니다. ⁶⁷⁵

YCM 진단은 환자와 배우자에게 심리적으로 큰 영향을 미칠 수 있으며, 아들에게 100% 유전된다는 점은 중요한 고려 사항입니다. ⁶²⁴, ⁶⁷⁶ 따라서 정확한 정보에 기반한 전문적인 유전 상담은 필수적이며, 이를 통해 환자 스스로 자신의 상태를 이해하고, 가능한 치료 옵션과 그 의미에 대해 충분히 인지한 후 최선의 결정을 내릴 수 있도록 도와야 합니다. ⁶³⁴, ⁶⁷⁷ 의료 기술은 계속 발전하고 있으며, 난임으로 어려움을 겪는 분들에게 희망을 줄 수 있는 다양한 연구와 노력이 지속되고 있습니다. ⁷⁰² 가장 중요한 것은 전문가와 열린 마음으로 소통하고 적극적으로 정보를 탐색하며, 자신에게 맞는 길을 찾아 나서는 것입니다. ⁷⁰³, ⁷³⁶