면역 요법과 함께 정위 전신 방사선 요법의 역할

작성자: Mai Vien Phuong – 검사 및 내과 – Vinmec Central Park International General Hospital

정위 방사선 요법과 결합된 면역 요법은 HCC의 관리 및 치료에 적극적인 역할을 합니다.

전임상 데이터는 다음을 보여줍니다 방사선 요법 면역원성 마커(예: 수지상 세포)의 종양 세포 표면 발현을 증가시키고 치료 효능을 향상시킬 수 있습니다. 최근에, 면역요법 방사선 요법과 병행하는 것은 관리에 있어 적극적인 조치입니다. 간세포 암 그리고 유망한 회복력을 보여주었습니다. SBRT 종양 항원 방출을 자극하고 항원 제시 세포를 증가시켜 면역 요법에 의해 제공되는 암세포에 대한 면역 반응을 향상시킬 수 있습니다. 이 효과는 STAR 또는 “면역 요법 및 정위 단층 촬영(ISABR)”으로도 알려져 있습니다. 이러한 효과의 기본 메커니즘을 자세히 조사하는 연구가 활발히 진행 중입니다. 간 종양에 대한 STAR 효과(ISABR)를 유도하기 위한 전신 요법과 함께 SBRT의 잠재적인 메커니즘은 그림 1에 설명되어 있습니다.

간 종양에 대한 방사선 요법(면역 요법 및 정위 흡수 방사선 요법으로도 알려짐)의 효과를 향상시키는 전신 요법을 유도하기 위한 전신 요법과 조합된 정위 전신 방사선 요법의 잠재적 기전.

정위 전신 방사선 요법(SBRT)은 항원 및 면역원성 세포 사멸, 여러 전사 인자 및 신호 전달 경로의 활성화, 수지상 세포 항원 제시 및 성숙, 종양 특이적 T 세포 증식 종양 및 면역 매개 세포독성을 유발합니다. 면역 체크포인트 억제제와 조합된 SBRT는 종양 세포에 대한 주요 조직적합성 복합체 및 FAS를 향상시켜 T 세포 매개체를 통한 세포 사멸에 대한 감수성을 증가시켜 종양 사멸 효과를 향상시킵니다. MHC: 주요 조직적합성 복합체; TCR: T 세포 수용체; FAS-L: FAS 리간드.

전신 정위 방사선 요법은 기존의 분할 방사선 요법보다 면역원성이 높고 결과가 더 좋습니다. Lee et al은 마우스 모델에서 절제 SBRT를 사용하여 20Gy의 단일 용량이 CD8 T 세포 의존적 방식으로 원발성 및 원격 전이 모두에서 종양 부담을 감소시키는 결과를 관찰했음을 관찰했습니다. 그러나 기존의 부분 조사에서는 CD8+ 감소 상태가 나타났습니다. Kim 등은 SBRT와 기존 방사선 요법 간의 가용성 PD-L1(sPD-L1)을 비교한 또 다른 전임상 연구에서 SBRT 그룹에서 sPD-L1 수치가 1개월 동안 지속적으로 증가한다는 것을 발견했습니다. 이에 비해 방사선 조사 후 초기에는 증가하였으나 기존 방사선 치료군에서는 1개월 후에 감소하였다.

방사선 면역원성의 최적 창은 Trex1에 대한 이중 가닥 DNA(dsDNA) 수준에 의해 결정되었습니다. 최대 10-12 Gy(예: 8 Gy x 3 분획)의 SBRT 용량은 dsDNA 축적을 상향조절할 수 있습니다. 암세포 방사선 요법에 의해 유도되는 면역 반응을 활성화하는 cGAS/STING 경로를 통해. 그러나 20~30Gy와 같이 12~18Gy를 초과하는 더 높은 선량은 TREX1 엑소뉴클레아제를 유도할 수 있으며, 이는 세포 DNA를 분해하여 면역원성을 감소시켜 방사선 요법에 의한 면역 반응을 차단합니다. 그렇지 않으면 부분당 10Gy 이상으로 선량을 증가시키면 종양 관류가 급격히 감소하여 심각한 혈관 손상을 통한 종양 억제 효과가 나타날 수 있습니다.

전신 정위 방사선 요법과 면역 요법의 최적 순서는 아직 불분명합니다. 동시 및 순차 조합이 모두 적용되었습니다. 다른 암에서 Wegner 등은 환자에서 SBRT/SRS를 시작한 후 3주 이상 면역요법을 시행했을 때 전체생존(OS)이 개선되었음을 발견했습니다. 폐암 비소세포기 IV. Tang et al.이 설계한 연구에서 진행성 고형 종양 환자에게 SBRT를 이필리무맙과 동시에 또는 순차적으로 투여했습니다. 그러나 특히 간세포암종에 초점을 맞춘 연구는 제한적입니다. Chiang 등은 SBRT 완료 후 2주에 nivolumab을 추가하고 질병이 진행될 때까지 2주마다 계속했습니다. 현재 SBRT와 면역요법의 최적 시기에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

최근 2상 연구인 CheckMate 040과 KEYNOTE-224에서 니볼루맙과 펨브롤리주맙의 항PD-1 면역 관문 억제제가 간세포암종 환자 관리에서 유익한 종양 반응(15% -20%)을 나타내는 것으로 나타났습니다. 이 두 약제는 이전에 소라페닙으로 치료를 받은 환자를 위해 FDA(Food and Drug Administration)의 승인을 받았습니다. 그런 다음 무작위 배정 3상 시험인 KEYNOTE-240에서 이전에 소라페닙으로 치료받은 413명의 환자를 대상으로 펨브롤리주맙과 위약을 비교했습니다. OS 중앙값은 펨브롤리주맙의 경우 13.9개월 대 위약의 경우 10.6개월(HR, 0.781; 95% CI: 0.611-0.998; P=0.0238)이었고 평균 PFS 3.0과 비교하여 2.8개월(HR, 0.718; 0.9570)이었습니다. P = 0.0022). 그러나 연구 종점 중 어느 것도 테스트 지정 기준에 따라 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(단측 유의성 임계값, 최종 분석의 경우 P = 0.0174). 진행성 HCC에서 1차 치료제로 니볼루맙과 소라페닙을 비교하는 또 다른 3상 시험인 CheckMate 459가 진행 중입니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02576509). 제44차 유럽종양학회(European Society of Medical Oncology) 학회의 CheckMate 459 요약에 따르면 1차 OS 종점은 통계적으로 유의하지 않았지만 객관적 반응률은 니볼루맙군에서 2배 높았다(각각 15% 대 7%).

면역관문억제제의 객관적 반응률은 소라페닙보다 높지만 15~20%는 여전히 상대적으로 미흡하다. 따라서 면역 요법의 효능을 향상시키기 위해 면역 요법과 정위 전신 방사선 요법의 조합이 제안되어 직접적인 종양 사멸 효과와 면역 원성 STAR 효과를 결합합니다. 새로운 조합 치료 방식으로서 현재 발표된 HCC 연구는 단 하나뿐이며 고무적인 결과를 보여줍니다. Chiang 등은 5개의 분획에서 SBRT 27.5-35 Gy로 치료한 절제 불가능한 간세포암종에 대한 후향적 사례 5건을 보고한 후 니볼루맙을 시행했습니다. 평균 추시 기간은 14.9개월이었다. 100%의 객관적 응답률이 보고되었으며 2개의 완전 응답과 3개의 부분 응답이 있습니다. 1년 OS 및 LC 비율은 모두 100%입니다. 또한 SBRT와 면역 요법을 결합한 여러 1상 또는 2상 시험이 진행 중입니다.

SBRT는 간세포 암종을 포함하여 자궁내막증이 있는 암 환자의 관리에서 훨씬 더 중요해졌습니다. 최근에는 SBRT를 관리에 적용한 획기적인 시도가 있었습니다. 전이암, 전이성 병변이 1-5개만 있고 PS ≤1이고 기대 수명이 6개월 이상인 원발성 조절 종양으로 정의됩니다. SBRT 그룹의 전체생존(OS) 중앙값은 대조군보다 우수했습니다(41개월 대 28개월; 위험률, 0.57; 95% CI: 0.30-1.10; P = 0.090). 따라서 간세포암종 환자를 보다 적극적으로 치료하는 것이 합리적입니다. 근종올리고 진행 및 올리고 재발, 즉 개별 조건이 허용하는 경우 SBRT를 사용한 근치적 치료.

임상적으로 SBRT를 포함한 다양한 치료 양식을 조합하여 간세포암종 환자를 관리하는 것은 여전히 ​​어려운 과제입니다. 개별 환자의 상태, 종양의 위치/특성, 간 기능 예방, 시설 자원 및 기타 요인과 같은 여러 영역의 정보를 함께 신중하게 평가해야 하며 방사선 조사 기술을 사용할 수 있습니다. 치료를 시작하기 전에 다양식 평가가 중요합니다. 또한 사용 가능한 최상의 옵션으로 치료 조합을 맞춤화하기 위해 임상의는 공유 의사 결정(SDM)을 사용하여 환자 및 가족과 옵션에 대해 논의해야 합니다.

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