중간엽 NSCLC의 엑소좀: UCHL1로 수용자 세포 침습성 및 전이 촉진

서론

폐암은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나로 꼽히며, 그중에서도 특히 비소세포폐암(NSCLC)이 전체 폐암의 85% 이상을 차지해 많은 주목을 받아 왔습니다. 그런데 NSCLC 중에서도 암세포가 중간엽(Mesenchymal) 특성을 보이는 형태는 더욱 빠르게 전이하고 침습적으로 진행되는 경향이 있어 임상적으로도 매우 중요한 연구 대상이 되고 있습니다. 최근 연구들은 암세포 간, 그리고 암세포와 주변 정상세포 간의 상호작용을 촉진하는 ‘엑소좀(exosome)’이라는 미세 소낭 구조체가 종양 전이와 침습성에 결정적인 역할을 할 수 있음을 밝혀냈습니다. 특히 엑소좀에 함유된 여러 단백질과 유전물질이 암세포가 전이되는 과정에서 매우 중요한 정보 전달자로 작동한다는 점이 부각되고 있습니다.

본 글에서는 중간엽형 NSCLC가 생성·분비하는 엑소좀의 특징, 그리고 이 엑소좀에 의해 암의 전이와 침습성이 어떻게 달라지는지를 살펴봅니다. 아울러 이러한 과정에서 중요한 인자로 밝혀진 UCHL1(유비퀴틴 카르복시 말단 가수분해효소 L1) 단백질의 기능과 역할에 대해 구체적으로 알아보겠습니다.

전문가에게 상담하기

폐암을 비롯한 다양한 암종에서 엑소좀, 중피-상피 전이(EMT), UCHL1 등은 계속해서 다뤄지고 있으나, 실제 임상적 적용과 치료 전략으로 이어지기까지는 여전히 많은 연구와 검증이 필요합니다. 따라서 본문에서 소개되는 지식은 국내외 연구 결과에 기반을 두고 있으나, 실제 진료나 치료 결정 시에는 반드시 전문의와 상담하시기를 권장합니다. 암 치료는 환자 개인의 건강 상태, 동반 질환, 암의 진행 정도 등에 따라 큰 차이가 있으므로, 임상 현장의 판단이 필수적입니다.

엑소좀과 중간엽 NSCLC

엑소좀의 기본 개념

엑소좀은 지질 이중막으로 둘러싸인 지름 약 30~150nm의 작은 소낭 구조체로, 대부분의 세포가 분비할 수 있습니다. 세포 내부의 물질(단백질, RNA, microRNA 등)을 담고 있으며, 이를 통해 서로 다른 세포 간에 신호와 유전정보를 전달하는 역할을 담당합니다. 특히 암세포가 생성·분비하는 엑소좀은 주변 정상세포의 성질을 변화시키거나, 면역 반응을 회피하도록 유도하거나, 암세포가 전이를 준비하도록 환경을 조성하는 등 다양한 방식으로 암 진행에 관여합니다.

NSCLC와 중간엽 특성

비소세포폐암(NSCLC)은 편평세포폐암, 선암, 대세포폐암 등을 포괄하는 광범위한 병리학적 범주입니다. 이 중 중간엽형 NSCLC란 암세포가 정상적인 상피성 특성을 상당 부분 상실하고, 이동성과 침습성이 강한 중간엽성 특징으로 변형된 상태를 의미합니다. 이러한 중간엽성 암세포는 세포 간 접착력이 떨어지고 혈관이나 임파관을 쉽게 침범하여 빠른 속도로 다른 장기로 전이될 가능성이 큽니다.

중간엽 NSCLC가 분비하는 엑소좀에는 EMT(중피-상피 전이) 관련 단백질과 유전자들이 풍부하게 포함되어 있으며, 이는 암세포 내부뿐만 아니라 주변 세포에 전달되어 더욱 공격적인 암미세환경을 조성합니다. 따라서 중간엽 NSCLC에서 유래된 엑소좀의 분비와 수용 기전을 이해하는 것은, 암의 전이와 침습 과정을 통합적으로 파악할 수 있는 핵심 열쇠로 여겨집니다.

엑소좀이 암 전이와 침습성에 미치는 영향

엑소좀의 전이 촉진 메커니즘

EMT 유도: 엑소좀은 EMT에 관여하는 전사 인자(SNAIL, TWIST, ZEB 등)와 중간섬유 단백질(vimentin 등), 그리고 microRNA를 주변 세포로 전달하여, 상피세포가 이동성과 침습성을 갖춘 중간엽형 세포로 전환하도록 만듭니다. 이 과정은 암 전이 초기 단계에서 매우 중요한 변화입니다.
면역회피 기전: 암세포가 분비하는 엑소좀에는 면역반응 억제에 관여하는 분자들이 포함되어, 면역세포의 공격을 회피하도록 도와줄 수 있습니다. 암세포 생존에 유리한 미세환경을 조성함으로써 전이 가능성을 높입니다.
혈관 신생 촉진: 엑소좀에 포함된 여러 성장인자와 microRNA가 혈관 내피세포를 자극해 혈관 신생을 촉진할 수 있습니다. 이는 암세포에 영양 공급을 늘리고 전이 경로를 확보하는 데 기여합니다.

특히 중간엽 NSCLC에서 유래된 엑소좀은 조직학적, 분자생물학적 특성이 이미 중간엽으로 전환된 암세포의 특성을 더 강하게 주변으로 전파합니다. 예컨대 인접 상피세포나 폐 상피 조직에서 유래한 정상 세포에까지 침습성과 이동성을 증가시키는 신호를 전달하는 것으로 보고되고 있습니다.

중간엽 NSCLC 엑소좀의 특수성

중간엽형 암세포 자체가 EMT 과정을 거치며 얻은 특성인 만큼, 이들이 분비하는 엑소좀에는 EMT를 유도·증폭시키는 단백질과 유전정보가 더 많이 농축되어 있는 경우가 많습니다. 이러한 엑소좀을 주변 세포가 흡수할 경우, 세포 골격 변화(예: 액틴 필라멘트 재배열, 세포 부착 단백질의 다운레귤레이션 등)가 일어나고, 결과적으로 세포 간 연결이 느슨해져 침습성이 증가합니다.

다양한 폐암 세포주를 분석한 몇몇 최신 연구에서도, 중간엽 특성이 강한 NSCLC 세포주에서 추출한 엑소좀일수록 EMT 전사 인자인 SNAIL, TWIST, ZEB, SLUG 등의 발현량이 높고, 이들이 주변 상피 세포에 빠르게 전달되어 상피 세포마저 중간엽화시키는 현상이 도드라졌습니다. 그 결과 암 덩어리 주변 혹은 원격 전이 부위에서 상피 세포가 중간엽성 특질을 보이면서 종양 침습과 전이가 급격하게 촉진될 수 있다고 보고됩니다.

연구 결과 및 분석: UCHL1 단백질의 등장

UCHL1 단백질이란?

UCHL1(유비퀴틴 카르복시 말단 가수분해효소 L1)은 일반적으로 단백질 분해 과정에서 유비퀴틴(ubiquitin)을 제거하는 효소로 알려져 있습니다. 중추신경계 등 특정 조직에서 주로 발현되지만, 일부 악성 종양에서도 과발현되어 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 주목할 점은, 이 효소가 세포 내부에서만 작동하는 것이 아니라, 엑소좀 형태로 다른 세포로 전달되어 그 세포의 유전자 발현과 단백질 분해 체계를 재조정하는 데 일조할 수 있다는 것입니다.

최근 4년 사이(2021~2024년)의 여러 암학 분야 연구에서도 UCHL1의 발현 증가가 다양한 암종의 진행과 전이와 밀접한 상관관계가 있음이 보고되었습니다. 특히 NSCLC 중에서도 EMT를 강하게 일으키는 중간엽형 세포주에서 UCHL1이 상피형 세포주 대비 유의하게 높게 발현되며, 이 단백질의 발현 억제 또는 분비 차단이 암의 전이 능력을 낮출 수 있다는 연구 결과가 이어지고 있습니다.

UCHL1의 엑소좀 내 존재와 기능

엑소좀 내 UCHL1이 어떻게 암 전이를 촉진할 수 있을까요? 다음과 같은 기전을 제시하는 보고들이 있습니다.

EMT 핵심 인자의 발현 촉진: UCHL1이 상피세포 내부 신호전달 경로를 교란해, SNAIL, TWIST 같은 EMT 전사 인자의 발현을 증가시키거나 활성화 정도를 높임.
프로테아좀 기능 조절: 단백질 분해와 관련된 유비퀴틴-프로테아좀 경로에서, UCHL1은 특정 단백질이 분해되지 않고 축적되도록 만들 수도 있습니다. 이때 축적된 단백질들이 EMT 촉진, 세포 주기 조절 이상, 세포 이동성 증가에 관여한다는 가설이 제기됩니다.
암 미세환경 조성: 엑소좀 내 UCHL1이 주변 면역세포나 기질세포에 전달되어, 종양 미세환경이 암세포 증식과 전이에 최적화되도록 조정할 가능성이 있습니다.

임상적 중요성 측면에서, UCHL1이 높게 발현되는 중간엽 NSCLC는 일반적으로 예후가 좋지 않고, 전이 발생률과 사망률이 더 높다는 보고가 있습니다. 이는 UCHL1이 전이 과정에 핵심적으로 작동할 뿐만 아니라, 엑소좀 형태로 주변 정상세포나 다른 암세포에까지 ‘침습성 신호’를 전파하기 때문이라는 결론으로 이어집니다.

실험 결과와 모델: UCHL1 녹다운(knockdown) 및 전이 억제

UCHL1 억제 시 나타난 결과

여러 세포실험과 동물모델 연구에서, 중간엽 NSCLC 세포주 내 UCHL1 발현을 siRNA나 shRNA 같은 분자생물학적 기법으로 낮추거나(nockdown), 혹은 이를 코드하는 유전자 발현을 방해했을 때 다음과 같은 결과가 나타났습니다.

세포 이동성 감소: 세포가 상처 부위를 얼마나 빠르게 채우는지 확인하는 상처 치유(wound healing) 실험에서, UCHL1 발현이 감소된 세포주의 이동 능력이 유의하게 줄었습니다.
침습성 억제: 매트리겔(matrigel)이나 콜라겐 코팅된 인서트 등을 이용한 침습성 검사에서 UCHL1 억제 세포주가 투과력을 크게 잃었습니다.
엑소좀 함량 변화: UCHL1을 녹다운한 암세포가 분비하는 엑소좀을 회수해 다른 상피세포에 처리했을 때, 기존 대비 EMT 관련 단백질(예: vimentin, SNAIL 등)의 발현 변화가 상대적으로 적게 일어났습니다. 즉 엑소좀을 매개로 한 EMT 유발력이 떨어졌다는 의미입니다.
동물모델에서의 전이 억제: 쥐 또는 다른 설치류 모델에 중간엽 NSCLC 세포를 이식했을 때, UCHL1 발현이 낮은 세포주가 실제 폐 전이나 간 전이 등을 일으키는 비율이 크게 감소했습니다.

이처럼 UCHL1은 암세포 내에서의 작동뿐 아니라, 엑소좀을 통해 ‘전달 가능한 전이 촉진 인자’로 기능함이 입증되고 있습니다. 실제 임상적으로도 환자 혈액이나 체액에서 엑소좀 속 UCHL1 농도를 측정해 전이 가능성을 예측하거나, 치료 반응을 모니터링하는 연구가 진행되고 있습니다.

엑소좀-UCHL1 상호작용의 임상적 의의

바이오마커로서의 가능성: 혈액이나 객담(가래) 등의 체액에서 UCHL1 양을 모니터링하면, 암 전이 가능성을 조기 추적하거나 환자의 예후를 가늠하는 데 활용할 수 있다는 의견이 있습니다.
표적 치료 타깃: 만약 엑소좀 생성을 억제하거나, 엑소좀 내 UCHL1 활성을 선택적으로 저해하는 약물이나 방법이 확립된다면, 암 전이를 줄이고 치료 성적을 높이는 효과적인 전략으로 자리 잡을 수 있습니다.

UCHL1의 기능 및 암 전파 기전

EMT와 암세포 주위환경 변화

암세포가 EMT를 거치면 세포 골격 변화, 세포 간 부착 단백질(예: E-cadherin) 감소, 이동성 증가 등의 현상이 함께 일어납니다. UCHL1은 이러한 EMT 과정을 더욱 가속화하거나 유지하는 결정적 요인으로 여겨지는데, 엑소좀을 매개로 주변 세포에까지 EMT 신호를 전달한다는 점이 중요한 특징입니다.

EMT 스위치(‘On/Off’) 역할: 일단 EMT가 ‘On’ 상태가 되면, 암세포는 중간엽성 특성을 지속적으로 발현합니다. 엑소좀 내부의 UCHL1은 주변 세포에서 EMT를 촉진하는 전사 인자들을 안정화하거나 핵심 유전자 발현을 조절하는 역할을 하여 이 과정을 더 확고히 만듭니다.
세포 간 상호작용 강화: 암세포와 암세포, 암세포와 기질세포, 암세포와 면역세포 간 상호작용을 촉진하는 인자로서 UCHL1이 작용할 가능성도 제시됩니다. 일례로 종양 주위의 섬유아세포가 엑소좀에 실린 UCHL1 신호를 받아 암세포 생존에 유리한 기질을 제공할 수 있다는 관측입니다.

치료 전략에의 시사점

UCHL1 억제 전략은 크게 두 가지 방향으로 논의됩니다.
1) 직접 억제 약물 개발: UCHL1 단백질 활성을 직접적으로 차단하거나, 해당 유전자의 발현을 억제하는 약물을 개발하는 방안입니다.
2) 엑소좀 형성·분비 억제: 암세포 자체의 엑소좀 생성을 억제하거나, 이미 분비된 엑소좀을 빠르게 제거 또는 비활성화하는 방법으로, UCHL1을 비롯한 각종 전이촉진因子가 표적 세포로 전달되는 것을 원천 차단하는 시도입니다.

실제 임상시험 단계까지 진입한 엑소좀 표적 치료는 아직 드물지만, 빠르게 확산되는 연구 분야 중 하나로 꼽힙니다. 특히 중간엽 NSCLC와 같이 예후가 좋지 않은 암에서 UCHL1을 포함한 엑소좀 내용물에 대해 표적화된 치료를 시도한다면, 기존의 수술·방사선·항암치료와 더불어 전이 억제에 큰 도움이 될 수 있다는 기대가 높아지고 있습니다.

자주 묻는 질문

1. UCHL1은 무엇이며, 폐암에서 어떤 역할을 하나요?

답변:
UCHL1(유비퀴틴 카르복시 말단 가수분해효소 L1)은 단백질 분해 과정에 관여하는 효소로, 암세포가 전이를 준비할 때 EMT 관련 인자의 발현을 조절하는 중요한 역할을 합니다. 중간엽 NSCLC에서는 엑소좀을 통해 주변 세포로도 이동하여, 상피세포의 중간엽화(침습성 증가)를 촉진하는 데 기여합니다.

설명 및 조언:
UCHL1은 정상 조직 중에서도 뇌세포, 신경계 등 특정 부위에 주로 존재하지만, 특정 암종에서 과발현되는 것이 확인되었습니다. 이 단백질은 암세포에서 EMT 관련 전사因子(SNAIL, TWIST 등)의 안정성을 높이거나, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 조절해 특정 단백질이 과활성 상태로 남도록 만듦으로써 전이능력을 강화합니다. 만약 UCHL1을 효과적으로 억제하거나 엑소좀에서 제거할 수 있다면, 중간엽 NSCLC의 전이를 줄이는 치료 가능성을 모색해볼 수 있습니다.

2. 엑소좀은 무엇이며, 암 치료에 어떤 영향을 미칠 수 있나요?

답변:
엑소좀은 세포가 분비하는 미세 소낭으로, 세포 간 신호를 전달하고 물질을 교환하는 역할을 합니다. 암세포 유래 엑소좀은 암 전이를 돕는 인자들을 포함하고 있어 치료 표적이 될 수 있습니다.

설명 및 조언:
엑소좀은 단백질, RNA, microRNA 등 다양한 분자를 담고 있어 ‘세포 간 소포 우체부’ 역할을 합니다. 암치료 관점에서 엑소좀은 암세포가 주변 환경에 전이 신호를 보내거나, 면역회피를 유도하거나, 혈관 신생을 촉진하는 경로로 활용됩니다. 이를 차단하거나 조절하는 약물·기술이 개발된다면, 단순히 암세포만 공격하는 기존 치료법과 달리 암세포 간 소통 경로 자체를 교란해 전이를 막는 새로운 전략이 될 수 있습니다.

3. EMT란 무엇이며, 왜 중요한가요?

답변:
EMT(중피-상피 전이)는 상피세포가 중간엽적 특성을 획득해 이동성과 침습성이 높아지는 과정을 말하며, 암 전이에서 핵심적인 단계입니다.

설명 및 조언:
EMT가 진행되면 암세포는 표면의 상피적 특성을 잃고, 세포 간 접착 분자(ex: E-cadherin) 발현이 감소하며, 이동성과 침투력이 향상됩니다. 그 결과 혈관·림프관 등을 통해 빠른 속도로 원격 장기까지 전이하게 됩니다. EMT는 암치료에서 중요한 표적 중 하나로, 이를 억제하거나 역전(reverse EMT)시키는 것이 전이 방지에 큰 도움이 될 수 있습니다. 단, 이미 중간엽 특성을 띠게 된 암세포는 항암치료나 방사선치료에 내성을 보이는 경우도 있으므로, 조기 진단과 EMT 억제 전략이 중요합니다.

결론 및 제언

결론

중간엽 NSCLC 세포가 분비하는 엑소좀은 EMT와 관련된 단백질과 유전물질을 풍부하게 함유하고 있어, 주변 상피세포나 정상 조직을 중간엽화시키고 암 전이를 촉진하는 중요한 매개체로 작용합니다. 특히 UCHL1 단백질은 엑소좀 내에서 높은 농도로 발견되며, EMT 관련 전사인자들의 발현과 활성 조절, 면역 반응 억제, 종양 미세환경 조성 등에 관여하여 전이 능력을 대폭 끌어올립니다. 따라서 UCHL1을 억제하거나 엑소좀 생성을 줄이는 방식은 폐암 전이 억제를 위한 유망한 전략으로 부각되고 있습니다.

제언

엑소좀 기반 진단기술 개발: 혈액이나 체액에서 엑소좀을 간편하게 추출·분석해 UCHL1 등의 발현 수준을 측정하면 전이 가능성을 조기에 평가할 수 있을 것으로 기대됩니다.
표적 치료제 연구: UCHL1 억제제 혹은 엑소좀 분비 억제 약물의 임상 적용 가능성을 적극 모색해야 합니다. 특히 재발·전이가 잦은 중간엽 NSCLC 환자에게 맞춤형 치료 전략으로 검토될 수 있습니다.
통합적 암 치료 접근: 현재 표준치료(수술, 항암치료, 방사선치료 등)와 함께 엑소좀·EMT를 표적으로 하는 치료를 병행한다면, 치료 성공률을 높이고 전이 억제를 강화할 수 있습니다.
지속적 연구와 임상 시험: 아직은 기초 및 전임상 단계 연구가 많으므로, 대규모 임상시험과 장기 추적 연구가 필요합니다. 중간엽 NSCLC 특성, 엑소좀 성분 분석, UCHL1 작용기전 등을 심층적으로 규명해 실제 임상에 적용할 만한 근거를 확보해야 합니다.

중요한 점: 본문에서 소개한 모든 정보는 여러 최신 논문과 기초·임상 연구 결과에 근거를 두고 있지만, 실제 임상에서는 환자별 상태가 천차만별이므로 전문의의 상담이 필수입니다.

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면책 고지: 이 글은 암과 관련된 다양한 연구 결과를 토대로 한 정보 제공을 목적으로 작성되었습니다. 임상적 상황은 매우 복합적이고 환자 개개인마다 다를 수 있으므로, 진단과 치료 결정은 반드시 전문의와의 상담을 거쳐야 합니다.

서론