세포 노화

유기체의 수명에 관한 초기 이론 중 하나는 다음과 같이 가정했습니다. 낡은 엔트로피의 자연스러운 결과입니다. 셀, 동물의 조직 및 기관 – 부분의 무작위 열화로 인한 비활성 상태로의 느리고 돌이킬 수 없는 변화. 우리는 이제 노화가 대신 적어도 부분적으로 유전적으로 변형된다는 증거를 가지고 있습니다. 효모에서 포유류에 이르기까지 가장 복잡한 종의 유기체에서 수명을 연장할 수 있는 많은 돌연변이가 발견되었습니다. Caenorhabditis elegans와 같은 후생동물 모델 유기체에 대한 연구는 노화의 세포 생물학에서 유전학의 역할을 이해하는 데 중요합니다. 모델 유기체 스펙트럼에 걸친 장수 돌연변이는 노화 속도가 세포 과정의 유전적 제어를 통해 조절된다는 것을 보여줍니다. 세포 과정의 조절 및 후속 분석은 나이가 들어감에 따라 유지 관리 과정을 계속하거나 포기하는 프로그래밍된 세포 결정을 나타냅니다. 노화 조절과 관련된 세포 생물학적 과정에 대한 우리의 이해는 특히 신호 감소와 같은 장수 치료 및 돌연변이에 의해 알려졌습니다. 인슐린 /IGF-1 및 식이 제한, 이러한 요소는 노화에 대한 원인 및 반응 구별을 결정하는 데 중요합니다. 이는 세포의 광범위한 생물학적 활성과 관련된 일련의 다운스트림 표적입니다. 다음에서 우리는 이러한 중요한 세포 과정 중 일부를 간략하게 검토할 것입니다.

노화를 설명하는 이론은 유기체의 분해에 대한 통제된 프로그램에 기초한 이론과 그 분해가 돌연변이에 의해 유발된다는 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. 노화는 다인자적 과정이라는 결론을 내렸습니다. 유전적 요인은 개인의 최대 수명을 결정하고 환경적 요인은 개인의 실제 수명을 결정합니다. 어린 시절부터 자연스러운 삶의 리듬을 보존해야합니다.

인간의 장수를 달성하기 위해 우리는 어떤 세포 프로그램이 노화의 원인이 되는지, 그리고 그들의 조절 장애가 노화와 기능 저하를 지시하는 방법을 이해해야 합니다. 많은 노화 관련 퇴행성 질환에서 단백질 응집과 같은 질병 특이적 근접 원인은 자가포식(autophagy) 및 단백질 항상성(proteostasis)과 같이 건강한 노화를 조절하는 과정의 조절 장애에서 비롯됩니다. 이러한 세포 과정의 역할을 나이뿐만 아니라 알츠하이머 그리고 파킨슨병 고령화 인구의 삶의 질을 높이고 질병의 위험을 줄이는 데 직접적인 도움을 줄 뿐만 아니라 노화의 근본적인 생물학에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 것입니다.

에서 우리는 노화 동안 세포 건강을 조절하는 주요 과정 중 일부와 이러한 질병과 노화 사이의 연관성을 살펴봅니다. 세포 건강은 구조/조직을 통해 핵에서 시작하여 세포의 여러 지점에서 제어됩니다. 염색체, 단백질 전위 및 품질 관리, 세포소기관의 자가포식 재활용, 세포 구조 유지, 궁극적으로 세포외 기질 및 신호전달 세포외 신호 유지를 포함한 전사 및 핵 수출/수입 조절. 각 규제 시스템은 서로로부터 정보를 수신하여 세포 노화를 제어하는 ​​규제의 복잡한 상호 작용으로 이어집니다.

2.1. 염색체와 텔로미어 조절

텔로미어는 반복되는 서열로 각 염색체를 감싸고 있어 각 복제 주기에서 단축(후기 가닥 복제 문제 및 산화 손상으로 인한)으로 인한 손상으로부터 염색체를 보호합니다. 수명과 반비례하는 텔로미어 길이와 짧은 텔로미어의 축적 속도는 얼룩말 핀치새와 생쥐의 수명을 예측하는 요인인 반면 가장 오래 사는 유기체는 긴 텔로미어를 가지고 있습니다. 긴 텔로미어는 Caenorhabditis elegans의 스트레스 저항 증가와 관련이 있으며 인간의 스트레스 증가는 텔로미어 길이 조절이 수명을 예측하고 기대 수명과 관련된 요인의 영향을 받는다는 것을 시사하는 텔로미어 단축으로 이어집니다. 포유류 세포 배양은 Hayflick 한계 또는 재생 노화로 알려진 40-60 분할 후 노화 단계에 들어갑니다. 각 복제에서 텔로미어의 단축은 세포 노화로 이어집니다. 이 텔로미어 단축은 선천성 면역 장애와 같은 많은 연령 관련 표현형과 관련이 있으며 알츠하이머병과 같은 단백질 질환과도 관련이 있습니다.

Sirtuin SIR3 및 SIR4는 Saccharomyces cerevisiae의 수명 및 핵 조직에 관여하고, 노화 효모에서 핵소체 단편화를 조절하고, 오래된 세포에서 텔로미어의 핵소체로의 변위 및 세포 진행의 조절 장애를 유발합니다. 나이 든 벌레에서 핵 형태가 감소하고 이질염색질이 주변부에서 해리되지만 이러한 과정은 인슐린/인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 신호 전달의 지속성에서 느려집니다.장기(IIS) 돌연변이

2.2. 전사 조절

전사 조절은 장수를 위한 여러 유전자의 활성화를 조정하는 데 중요합니다. 수명에 영향을 미치는 대부분의 세포 과정은 IIS를 포함한 고도로 보존된 신호 전달 경로를 통해 전사 수준에서 조절되고 스트레스가 많은 자극과 영양소 이용 가능성에 대한 반응으로 유전자 발현의 발현을 조절하는 라파마이신(TOR) 경로의 표적을 통해 조절됩니다. C. elegans의 IIS 경로 조절은 주로 전사 인자 PQM-1 및 DAF-16/FOXO를 포함하며, 이는 상호 배타적인 방식으로 핵에 작용하고 각각 성장/발달 또는 스트레스 반응/장수를 촉진합니다. 이러한 경로의 궁극적인 목표는 세포 건강 조절에 관여하는 유전자입니다. 열 충격 인자 HSF-1은 C. elegans에 대한 영향에 기여하는 세포 골격 완전성, 열 스트레스 내성 및 단백질 품질 관리의 조절을 담당합니다. 전사 인자 Nrf/SKN-1은 매트릭스 조절뿐만 아니라 장수를 매개합니다. 콜라겐 세포외.

2.3. 핵 코드 정리 및 번역

가장 복잡한 분자 구성 요소 중 하나인 진핵 세포의 핵공 복합체(NPC)는 종양 억제를 포함하여 세포 조절 및 건강의 여러 측면에 중요한 메시지와 단백질을 핵 안팎으로 보내는 데 필수적인 역할을 합니다. mRNA는 NPC를 통해 세포질로 전달되고 세포가 노화됨에 따라 핵 수송이 감소하여 세포 스트레스에 대한 반응이 감소합니다. 수명이 긴 NPC 단백질은 노화 관련 손상에 취약합니다. 뉴클레오포린의 점진적인 분해는 단백질과 메시지의 누출을 통해 노화 과정에 기여합니다.

핵 내의 조직은 세포 건강에도 중요합니다. 게놈의 공간적 조직인 피질판의 비공식적인 조직화는 ‘조기노화’를 포함하는 후엽병증을 유발합니다. 절편병증으로 인한 게놈 불안정성 DNA 유해 물질에 민감하여 골절, 변위 및 이수성의 위험을 증가시킵니다. 핵 라민의 적절한 조절은 건강한 성인 조직의 유지에 필수적입니다. 심근병증이 있는 환자와 고령자에게서도 판막병증으로 인한 핵 구조의 변화가 관찰되었습니다.

2.4. 단백질 번역

단백질 번역은 수명 조절에 중요한 제어 메커니즘입니다. 식이 제한(DR) TOR 신호를 통해 벌레와 파리를 포함한 많은 유기체의 수명을 연장하기 위해 영양소 가용성이 감소할 때 체액을 하향 조절합니다.

2.5. 단백질 항상성

단백질 품질 또는 단백질 균형을 유지하는 것은 세포 건강과 수명에 매우 중요합니다. Proteostasis는 세포 영역에서 손상되고 접힌 단백질을 제거하고 새로 형성된 단백질로 대체하여 고품질의 단백질 공급을 보장합니다. 분자 샤페론은 아미노산 서열을 올바른 접힌 상태로 지시하고 잘못 접힌 단백질이 더 넓은 세포 단백질 집단에 들어가기 전에 다시 접힙니다. 단백질 항상성의 파괴는 스트레스 촉진 단백질체를 변경하고 C. elegans에서 조직 노화를 신호하지만 HSF-1 및 DAF-16/FOXO 활동에 의해 방해를 받습니다. IIS와 FOXO는 진핵생물의 건강한 노화를 조절하는 중요한 조절자로서 산화 손상에 대한 저항력을 높이고 카르보닐화된 단백질의 축적을 줄이며 프로테옴 감소를 늦춥니다. 작은 열 충격 단백질, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 카탈라아제를 포함하는 샤페론은 DAF-16/FOXO 및 HSF-1에 의해 수명이 긴 daf-2 돌연변이에서 상향 조절됩니다. daf-2 돌연변이의 수명을 위해서는 증가된 단백질 균형이 필요합니다. 단백질 결합은 IIS가 감소된 인간 세포에서 감소하고 마우스에서 감소된 IGF-1 신호전달은 단백질 항상성 조절 장애의 발병을 지연시켜 건강한 노화를 촉진합니다.

다음을 포함한 많은 연령 관련 질병 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증, 잘못 접히고 조립된 단백질과 관련이 있습니다. 구조적 결함은 단백질 응집체의 생성을 허용하며, 이는 거시적 플라크로 확장되어 조직 변성을 유발할 수 있습니다. 따라서 단백질 항상성의 적절한 조절은 건강한 노화와 밀접한 관련이 있습니다.

세포 건강은 많은 세포 생물학적 과정에 의해 조절됩니다. 보존된 유전자 조절 경로는 세포 건강을 유지하기 위해 뚜렷한 세포 노화 과정을 조정합니다. 세포 건강은 많은 분자 대 세포 규모와 세포의 모든 공간 분할에 걸쳐 조절되기 때문에 세포 건강을 조절하는 과정은 상호 연관되어 있습니다. 단백질 품질이 낮으면 세포 소기관에 결함이 생기고, 세포 소기관에 결함이 있으면 ROS가 증가하고, ROS가 증가하면 더 낮은 단백질 품질. 이러한 요인들 각각은 세포 수준에서 노화를 조절하는 것과 관련되어 궁극적으로 전체 유기체의 노화 조절에 영향을 미칩니다. 세포 건강을 제어하는 ​​규제 과정을 이해하면 노화 과정에 대한 더 나은 이해로 이어질 것이며, 이를 통해 다음과 같은 노화 관련 퇴행성 질환을 더 잘 치료하고 예방할 수 있습니다. 알츠하이머 및 파킨슨병은 암과 같이 정확하지 않거나 노화가 불가능한 노화의 질병이며 노화 과정을 늦추어 나이가 들수록 삶의 질을 향상시킵니다.

참조: ncbi.nlm.nih.gov, sciencedirect.com