장에 존재하는 유산균은 간에서 Nrf2를 활성화하고 산화 손상으로부터 간을 보호합니다

게시자: TS.BS Nguyen Khanh Hoa – 연구 프로젝트 관리자, Vinmec 줄기 세포 및 유전자 기술 연구소

Saeedi et al은 장내 미생물군유전체가 간에서 항산화 반응을 유발하기 위해 멀리서 작용한다는 것을 보여줍니다. 이러한 반응은 외인성 유산균 투여 및 산화성 간 손상에 대한 보호에 의해 증폭될 수 있습니다. 마지막으로, 그들은 이러한 효과 중 일부를 매개하는 작은 분자를 생산하는 유산균을 확인했습니다.

1.개요

많은 연구에서 의 역할을 제안했습니다. 장에 서식하는 박테리아 (숙주- ‘장내 미생물군유전체-건강); 그러나 생리학적 시스템에 영향을 미치는 메커니즘은 아직 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서, 무균 조건에서 사육된 쥐의 간 대사 연구는 Nrf2 항산화제 및 생체 내 생체 반응의 상향 조절을 보여주었습니다. 장내 미생물군. Drosophila 기반 선별 검사를 사용하여 속의 구성원을 식별했습니다. 유산균 Nrf2를 자극할 수 있습니다. 물론, 락토바실러스 람노수스 GG(LGG)는 초파리 및 쥐 간 모델에서 Nrf2를 활성화할 수 있습니다. 이것은 고용량 아세트아미노펜과 급성 에탄올 중독에 의한 산화성 간 손상의 두 가지 모델로부터 보호하기에 충분히 시스템을 활성화합니다. LGG에 의해 생성된 Nrf2, 5-메톡시인돌아세트산의 소분자 활성화제를 식별하는 직렬 질량 분석에 의한 LGG 처리 마우스의 순환 특성화. 요약하면, 이러한 데이터는 장내 미생물총이 산화 손상에 대한 간 감수성을 조절하는 메커니즘을 보여줍니다.

2. 맥락과 의미

최근 연구에 따르면 장내 미생물군 장외 조직의 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 박테리아가 이러한 효과를 생성하는 방법과 질병 치료에 사용할 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. Emory University의 연구원들은 미생물군집이 전사 인자 Nrf2의 활성화를 통해 간의 항산화 능력을 증가시키는 작용을 한다는 것을 입증했습니다. 이것은 박테리아가 Nrf2를 활성화하기 위해 장에서 간으로 이동하는 작은 분자(5-메톡시인돌아세트산)를 생성하는 Lactobacillus rhamnosus GG의 경구 투여에 의해 향상될 수 있습니다. 이 분자는 급성 아세트아미노펜 독성 및 에탄올 독성으로부터 간을 보호하기에 충분합니다. 이러한 발견은 장내 미생물이 장외 기관의 건강에 영향을 미치는 독립적인 메커니즘을 보여줍니다.

프로바이오틱스
장내 마이크로바이옴에는 수십조 개의 미생물이 포함되어 있습니다.

3. 소개

인간의 장에 살고 있는 미생물에는 100조 개 이상의 박테리아와 셀 수 없이 많은 곰팡이 및 바이러스가 있습니다. 최근까지 호스트에서 이 다양하고 역동적인 커뮤니티의 기능에 대해 알려진 것이 거의 없었습니다. 의 출현으로 핵산 기반 분류 프로필 그리고 병원균이 없는 모델 시스템의 개발로 생리학과 항상성에 대한 장내 미생물총의 영향을 이해하는 데 상당한 진전이 있었습니다. 숙주-미생물 상호작용에 대한 초기 조사는 이러한 박테리아가 직접 접촉하는 장 및 조직의 생리학과 병리학에 초점을 맞췄습니다. 많은 연구에서 다음이 입증되었습니다. 장 장애 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 체강 질환 및 결장암을 포함한 다양한 병인은 장내 미생물에 의해 크게 영향을 받습니다. 그러나 최근 연구자들은 장내 세균의 영향이 장 조직에 국한되지 않고 간, 땀샘, 간, 췌장, 심장, 심지어 뇌와 같은 다른 장기에도 영향을 미칠 수 있다는 점을 인식하기 시작했습니다.

이러한 기관 시스템 중에서 간은 정보를 받는 데 중요하고 독특한 역할을 합니다. 장내 미생물군. 장에서 소화 가능한 물질 – 생체이물은 장 상피에 의해 수동적으로 또는 능동적으로 흡수되어 문맥 순환계로 운반됩니다. 순환계의 이 구성 요소는 장의 큰 부분에서 혈액을 수집하여 포유동물의 주요 대사 및 해독 기관인 간으로 운반합니다. 따라서 간은 다양한 외인성 생체이물과 항상성 시스템 사이의 경계면에서 중요한 보호 기능을 가지고 있습니다.

간의 기능은 섭취하는 동안 장에서 나오는 이물질에 대한 노출에 반응하여 발생하는 외인성 독소를 해독하는 것으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 여러 번역 조절제인 프레그난 X 수용체(PXR), 구성적 활성/안드로스탄 수용체(CAR) 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)는 다음의 존재를 예리하게 감지할 수 있습니다. 생체이물 분자 세포 반응을 조절합니다. 또한, 최근 연구에 따르면 이러한 신호 전달 경로는 식단의 변화에 ​​민감할 뿐만 아니라 장내 미생물군집에서 유래한 펩타이드 및 소분자에 의해 변경될 수도 있습니다.

이는 미생물 게놈에 암호화된 다양한 생화학적 활성이 섭취된 영양소 및 약리학적 제제의 생체 변형 및 소화에 중요한 역할을 하기 때문입니다. 담즙산 생합성, 요소 순환 및 콜린 대사와 관련된 신호 경로를 포함한 많은 신호 경로는 장내 미생물 군집의 변화에 ​​민감한 것으로 나타났습니다. 미생물군집 다음을 포함한 여러 간 질환에 대한 감수성을 수정하는 것으로 보입니다. 비알코올성 지방간 (NAFLD), 알코올성 간 질환(ALD) 및 간세포 암 (HCC) 등이 있습니다. 따라서, 미생물군집-장-간 관계는 많은 생리학적 및 병리학적 상태에서 중요한 요소로 부상하고 있습니다. 이 연구에서 우리는 미생물군유전체에 의해 수정된 간의 신호 전달 경로를 식별하기 위해 전체적인 접근 방식을 취했습니다. 우리는 무균 또는 기존(미생물이 풍부한) 마우스의 간 조직에 대한 대사 분석을 수행했습니다. 기존 동물에서 우리는 항산화제 및 생체이물 관련 대사산물의 상당한 증가를 관찰했습니다. 따라서 -마이크로바이옴-장-간 관계는 많은 생리학적 및 병리학적 상태에서 중요한 요소로 부상하고 있습니다.

B형 간염 바이러스는 잠을 잘 수 있습니다
간은 장내 미생물로부터 정보를 받는 데 중요한 역할을 합니다

관찰된 간 Nrf2 활성화를 담당하는 미생물 개체군을 확인하기 위해 변형된 균주를 사용했습니다. gen Nrf2 초파리 melanogaster. 우리의 결과는 Lactobacillus 속의 구성원이 전신 Nrf2 활성화가 가능함을 시사합니다. 또한, Lactobacillus, Lactobacillus rhamnosus GG(LGG)의 경구 투여는 정상 쥐의 간에서 Nrf2를 유도했으며 이 활성화는 두 가지 다른 급성 산화성 간 손상 모델로부터 보호하기에 충분했습니다. 마지막으로, 우리는 LGG 처리된 마우스 순환 포털에 존재하는 저분자에 대한 초고해상도 LC MS/MS 분석 실험을 수행하고 5-methoxyindoleacetic acid(5-MIAA)가 LGG에서 Nrf2를 활성화할 수 있는 새로운 LGG 유래 저분자임을 확인했습니다. 간. 우리의 주요 데이터는 장-간 축에 대한 이해의 격차를 채우고 건강과 균형에서 장내 미생물총의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다.

4. 연구결과 요약

이 연구에서 우리는

정상적인 조건에서 자란 불임 마우스는 간에서 외부 박테리아와 항산화제에 대한 자체 유도 반응을 나타냅니다.

무균 조건에서 키운 마우스와 3주 후 박테리아에 노출된 무균 마우스(자연 노출)를 비교한 결과, 무균 조건에서 사육된 마우스와 비교하여 박테리아에 노출된 마우스(자유)에서 간 대사의 차이를 발견했습니다. 보다 구체적으로, 간 아미노산 대사, 담즙산 생합성 및 요소 순환 경로는 미생물군집에 의해 변경되었습니다. 이러한 분석은 또한 시토크롬 P450 대사 산물 및 글루타티온 합성의 변화를 포함하여 약물 대사 및 항산화 반응과 관련된 네트워크 네트워크를 보여주었습니다.

락토바실러스 sp. 지방 조직 Drosophila melanogaster에서 Nrf2 신호 전달 시스템의 활성화

검사한 세균 중에서 유산균 지방에서 Nrf2의 가장 강력한 유도제였습니다. 락토바실러스 플란타룸 이식을 진행했습니다 초파리 공생 및 인간 락토바실러스 람노수스 GG(LGG). 이 데이터는 L. plantarum 또는 LGG의 경구 투여가 파리와 생쥐의 장 상피에서 Nrf2를 활성화할 수 있음을 보여주는 우리 연구 그룹의 이전 보고서와 일치합니다. 더욱이, 이러한 초파리 데이터는 박테리아의 특정 하위 집합이 직접 세포 대 세포 접촉을 겪지 않는 조직에서 장의 경계를 넘어 Nrf2에 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.

의 효과 발견에 대한 증거 락토바실러스 람노수스 GG

의 역할에 대해 계속해서 더 깊이 탐구합니다. 락토바실러스 람노수스 GG, 우리는 Bacillus cereus (BC)가 전혀 그러한 영향을 미치지 않는 반면 마우스의 간에서 Nrf2 신호 활성화의 효과를 추가로 감지했습니다. 그 덕분에, 락토바실러스 람노수스 Nrf2 의존성 산화제에 의한 손상에 간이 견디도록 도왔습니다. 또한, Lactobacillus rhamnosus는 기존 쥐에서 간독성 아세트아미노펜의 간독성 효과를 약화시켰습니다. Nrf2 신호 전달 경로를 통한 아세트아미노펜의 간독성 효과에 대한 유산균의 기전. LC/MS, GC/MS 기술을 주의 깊게 분석한 후 락토바실러스 람노수스 GG-기생충은 간 Nrf2를 활성화시키는 물질인 5개의 메톡시인돌아세트산을 생성합니다.

락토바실러스 람노서스 GG
락토바실러스 람노서스 GG의 시뮬레이션 이미지

5. 결론

이 연구의 결과는 미생물군집-장-간 축의 기능적 결과에 대한 우리의 이해를 더해줍니다. 또한, 우리는 다음을 확인합니다 유산균 간에서 Nrf2 신호 전달 경로의 잠재적인 프로모터입니다. 동시에, 우리는 또한 간 보호 효과에 대한 생물 의학 문헌을 추가했습니다. 락토바실러스 람노수스. 이러한 데이터는 또한 미생물군이 특정 생물학적 활성을 암호화하는 것 외에도 숙주의 대사 경로를 유도할 가능성이 있으며 외래 유기체의 잡종 및 약리학적 작용제를 섭취하는 잠재적인 결과를 가지고 있음을 나타냅니다.