암 줄기세포의 세포외 분비(EV) 이해

Than Thi Trang Uyen 박사의 기사 – 의료 전문가 – 줄기 세포 – Vinmec 줄기 세포 및 유전자 기술 연구소

세포외 분비물은 나노크기의 작은 봉인된 소포이며 다양한 세포 유형에서 분비됩니다. 최근에는 암줄기세포에서 분비되는 세포외기질(extracellular matrix)이 종양의 진행에 크게 기여한다는 보고가 증가하고 있다. 사실은 이러한 EV가 종양 성장, 전이, 혈관신생을 억제하고 모 표현형 및 종양 면역억제성 미세 환경을 유지하는 과정에 관여한다는 것입니다.

세포외 분비 (세포외 소포(EV))는 나노 크기이고 다양한 세포 유형에서 분비되는 작은 봉인된 소포입니다. 그들은 다음과 같은 체액에서 발견됩니다. 혈장, 상처액, 소변, 모유 … 그리고 실험실의 세포 배양에서도 마찬가지입니다. EV는 핵산과 같은 특정 물질을 수송할 수 있습니다. 단백질 및 지질 및 세포 간 통신에서 중요한 매개체로 인식됩니다.

암줄기세포란? (암 줄기 세포 – CSC). 사실 이것은 다음의 하위 집단입니다. 암세포, 증식, 자기 복제 및 분화 능력이 있습니다. CSC의 존재는 종양 진행 및 전이의 주요 원인입니다. 최근, CSC에서 분비되는 EV가 종양 진행에 크게 기여한다는 보고가 점점 더 많아지고 있습니다. 사실은 이러한 EV가 종양 성장, 전이, 혈관신생을 억제하고 모 표현형 및 종양 면역억제성 미세 환경을 유지하는 과정에 관여한다는 것입니다.

암 조직에서 중요한 이종 그룹으로서 CSC는 촉진을 포함하여 다양한 생물학적 기능을 수행하는 EV를 분비합니다. 줄기 세포 비-CSCs, chemoresistance, metastasis, angiogenesis 및 immunosuppression. 따라서 EV에 의해 매개되는 종양 발생 환경에서 세포 통신의 메커니즘을 이해하면 CSC의 표적 치료에 도움이 될 것입니다. 비 CSC 세포에서 분비되는 EV와 비교하여 CSC에서 파생된 EV는 CD133, CD44, Notch1과 같은 보다 급진적인 마커와 단백질을 포함합니다. 따라서 EV의 이러한 단백질은 줄기세포성을 향상시키기 위해 비-CSC 세포로 수송될 것입니다. 게다가, CSC 유래 EV는 덩어리 근처에서 정적 또는 동적 종양 이질성을 유도합니다. EV-분비 CSC는 종양 이질성을 유지하는 데 더 큰 영향을 미치는 인접 세포로 특정 단백질 및 전사 인자를 수송합니다.

따라서 종양 진행에서 CSC 유래 EV의 생물학적 역할과 분자 메커니즘을 이해하는 것은 전략에 대한 새로운 아이디어를 확실히 제공할 것입니다. 암 치료 경제력을 바탕으로 세포외 분비 및 암 줄기 세포.

EV는 표적 세포 구성 요소를 비활성화하거나 활성화하여 세포 간 상호 작용에 적극적으로 참여합니다. 증거에 따르면 암 줄기 세포 유래 EV(CSC)는 비-CSC의 전위를 촉진하여 줄기 세포 특성을 획득하여 생식력 종양을 향상시킵니다.

연구에 따르면 CSC에서 분비된 EV는 비-CSC를 재프로그래밍하여 줄기 세포와 같은 표현형을 달성할 수 있는 능력이 있는 모체 줄기 세포 마커를 가지고 있습니다. 예: CD44v6 및 Tspan8, 시작 세포의 두 마커 췌장암 (PaCIC)는 PaCIC에서 파생된 EV에서 감지되었습니다. PaCIC에서 파생된 CD44v6 및 Tspan8을 포함하는 EV는 비 PaCIC 세포(CD44v6 및 Tspan8 유전자가 제거됨)를 촉진하여 암 줄기 세포 특성을 발현하도록 전환했습니다. EV의 CD44v6 및 Tspan8은 CD44v6 종속 RTK, GPCR 및 인테그린에 의해 활성화되는 그룹으로 작동합니다.

또한 non-PaCIC 세포에서 miRNA 처리에도 영향을 미칩니다. 따라서 췌장암에 대한 유망한 치료법은 신호 전달을 차단하기 위한 RTK 억제제 및 EV 흡수를 차단하기 위한 항-Tspan8의 사용과 같이 PaCIC-EV와 비 PaCIC 세포 간의 상호 작용을 구체적으로 차단하는 것입니다.

라디칼 마커와 관련된 단백질 외에도 CSC-EV가 종양 기원 신호 전달 경로의 활성화와 관련된 단백질을 포함한다는 연구 결과도 있습니다. 그들은 비 CSC의 줄기 관련 신호 경로를 직접 활성화할 수 있습니다. 따라서 줄기 세포 표현형으로의 전위를 촉진합니다. 줄기세포 유래 전기차에서 Notch1 단백질 발현 증가 교모세포종 (GSC)는 또한 CSC에서 Notch 신호 경로를 비정상적으로 활성화합니다. GSC에서 파생된 EV의 Notch1은 비 GSC 세포를 GSC로 재프로그래밍하고 종양 형성을 크게 향상시켰습니다. Notch1 발현을 방해하는 RNA 처리 또는 Notch 억제 인자 처리 후, GSC-EV를 처리한 non-GSC 세포는 사구체 종양 형성을 감소시켰고 GSCs.original 단백질의 발현을 감소시켰다.

또한 많은 양의 RNA를 포함하는 CSC 파생 EV는 여러 다른 조상 관련 경로를 활성화하여 비 CSC를 CSC로 다시 프로그래밍할 수 있습니다. CD133 마커를 발현하는 결장직장 세포에 의해 분비되는 EV는 cicrRNA-ABCC1을 비-결장직장 CSC로 수송하고 이들 세포가 천연 표현형 발현 및 형태형성 구형 종양으로 이동하도록 촉진한다. 기계적으로 EV cicRNA-ABCC1은 다음의 진행을 촉진하는 Wnt/β-카테닌 경로를 활성화합니다. 대장암. 또한, 내피암 줄기세포에서 유래한 FMR1-AS1 EV lncRNA는 종양 환경에서 줄기 유사 특성을 비-CSC 세포에 전달했습니다. EVs의 lncRNA FMR1-AS1은 세포내 Toll-like receptor 7(TLR7)에 결합하고 이후에 TLR7/NF-κB 신호전달을 활성화하여 c-Myc 발현을 촉진합니다. 따라서 내피암 줄기세포의 증식을 자극하고 세포사멸을 억제하며 침습성을 증가시킨다.

따라서 CSC의 EV는 암 및 종양 형성으로의 세포 전환을 자극하는 신호를 전달할 수 있는 생물학적 물질의 운반체입니다. 이 메커니즘을 기반으로 EV를 암 줄기 세포 억제제의 운반체로 설계하여 표적 종양을 특이적으로 치료할 수 있습니다.

참조:

Su, C., Zhang, J., Yarden, Y. et al. 암 줄기세포 유래 세포밖 소포체의 주요 역할. Sig Transduct Target Ther 6, 109(2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00499-2.