소아에서 HBV 치료를 위해 연구 중인 약물

게시자: Mai Vien Phuong – 검사 및 내과 – Vinmec Central Park International General Hospital

HBV에 대한 기존 약물에는 고유한 한계가 있습니다. NA는 안전하고 잘 견디며 종종 복제 차단에 성공합니다. 바이러스 주기 후반에 작용하고 통합 또는 일시적 형태의 HBV-DNA 지속성을 방지하지 않기 때문에 치료 효과가 없습니다.

IFN은 제한된 효능과 빈번한 부작용을 갖지만 HBeAg 또는 HBsAg의 손실, 혈청 전환, 정상 트랜스아미나제 및 검출할 수 없는 바이러스와 함께 특정 “기능적” 치료를 달성할 가능성이 더 높습니다. 높은 HBsAg 혈청전환율을 달성하기 위해 다양한 새로운 화합물이 연구되고 있습니다. 후보 약물은 소아과 분야와 관련이 있습니다. 거의 모든 약물이 내약성 돌파구를 달성하기 위한 면역 조절제 역할을 하기 때문입니다. 분자는 현재 2상 단계에 있으며 추가 시험은 표 1에 나열 및 요약되어 있습니다.

캡시드 응집 억제제
캡시드 응집 억제제는 NA에 대한 상보적인 항바이러스제입니다. JNJ-56136379는 pre-genomic RNA(pgRNA)의 패키징과 공유 폐쇄 루프 DNA(ccc)의 형성을 억제하는 두 가지 다른 메커니즘을 가진 경구 화합물입니다. 28일 동안 CHB 치료를 받은 57명의 피험자를 대상으로 연구했습니다. HBV-DNA 및 HBV-RNA는 테스트된 모든 용량에서 감소했으며 HBV-DNA는 환자의 1/3에서 연구가 종료될 때 검출할 수 없었습니다. 그러나 HBsAg/HBsAb 혈청전환에 도달한 경우는 없었다. ABI-H0731(Vebicorvir)은 캡슐화를 억제하고 코어 단백질에 결합하여 pgRNA가 뉴클레오캡시드로 패키징되는 것을 방지하는 경구 화합물입니다. 건강한 지원자와 38명의 CHB 환자를 대상으로 수행한 1상 연구에서 우수한 내약성과 혈액 내 바이러스의 빠르지만 일시적인 감소가 보고되었습니다. 이미 NA가 억제된 환자에서 베비코르비르의 추가가 HBV-RNA 수준을 유의하게 억제했다는 중간 결과와 함께 2개의 2상 연구가 진행 중입니다. 치료 경험이 없는 환자에서 표준 치료와 병용하면 HBV DNA 수준이 더 크게 감소했습니다.
고분자 핵산 분비 억제제
핵산 분비 억제제는 HBsAg 작은 바이러스 입자의 방출을 감소시키며, 이는 면역계 고갈 동안 결정적인 것으로 간주되어 HBsAg 손실 및 혈청의 HBsAb로의 전환을 촉진합니다. 매주 한 번 정맥내 투여되는 폴리머 REP-2139는 이 그룹에서 내약성을 위해 선택되었습니다. 구리에서 REP-2139 및 peg-IFN-a의 순차적 사용 HBV 감염 /HDV는 63주 동안 만성으로 12명의 환자 중 6명에서 HBsAg의 지속적인 손실과 HBsAb로의 혈청 전환을 초래했습니다. HBV-DNA와 HDV-RNA는 치료 종료 시점에 7명의 환자에서 음성이었고 1년 추적 관찰에서 9명의 환자에서 음성이었습니다. HBeAg 음성 CHB에서 REP-2139 또는 그 유사체 REP-2165는 테노포비르 및 peg-IFN-a와 함께 사용되었으며 지속적인 HBsAg/HBsAb 혈청전환이 환자의 41%에서 달성되었고 기능적 조절(검출되지 않는 HBV-DNA 및 정상 transaminase) 77%, 전례 없는 결과

RNA 간섭 약물

RNA 간섭은 바이러스 번역을 억제하고 결과적으로 HBsAg를 줄이는 것을 목표로 하는 또 다른 유망한 전략입니다. 예비 효능 보고서는 3 molly small interfering RNA(si) JNJ-3989(ARO-HBV)의 투여를 포함하는 CHB에 대한 진행 중인 I/II상 연구에서 사용할 수 있습니다. HBeAg 상태 및 이전 치료에 관계없이 HBsAg는 단일 투여 후 97%-100% 감소했으며 대부분의 참가자는 요법 완료 직후 HBsAg 손실 및 HBV-DNA의 상당한 감소를 달성했습니다. 이 약물은 면역 내성이 있는 성인을 대상으로 진행 중인 시험에서 제안한 바와 같이 바이러스에 대한 면역 억제를 방해하는 것을 목표로 합니다. 유사한 중간 결과가 VIR-2218 .siRNA의 시험에서 보고되었습니다.
면역 조절 약물
면역 조절제는 다른 종류의 선천 면역 작용제를 표적으로 하는 후보 항바이러스 약물의 이질적인 부류입니다. Inarigivir는 패턴 인식 수용체 agonist RIG-1이며, 이 agonist는 IFN-1 반응을 활성화시킨다. 2상 ACHIEVE 시험의 최종 결과는 이나리기비르 단독 요법 후 HBV-DNA의 용량 의존적 감소를 입증했으며 22% 환자에서 HBsAg 감소 >0.5 log10의 종말점에 도달했습니다. Selgantolimod(이전의 GS-9688)는 종양 괴사 인자-, IFN-γ, 인터루킨(IL)-12 및 IL-18 발현을 유도할 수 있는 강력한 경구 투여 TLR8 작용제입니다. 2상 연구의 중간 결과에 따르면 CHB 환자의 16%-30%에서 HBsAg가 유의하게 감소했으며 때로는 치료 시작 24주 후에 HBsAg가 손실되었습니다. Bulevirtide는 2020년 EMA에서 HBV/HDV 동시 감염에 대해 승인한 유일한 바이러스 진입 억제제이며 HBeAg 음성 CHB(NCT02881008)에 대한 2상 연구에 있습니다. 이것은 HBV가 간세포에 들어가는 것을 방지하기 위해 소듐 타우로콜레이트 공동수송 폴리펩타이드(NTCP)에 결합합니다. peg-IFN-a와 조합하여 peg-IFN-a 단독에 비해 HBV-DNA 및 HDV-DNA를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그림 1은 HBV 연구용 제품의 다양한 작용 기전을 보여줍니다. 소아 인구에서 가용성을 달성하기 위한 많은 단계가 있지만 이러한 약물은 확실히 환자의 부담을 바꿀 것입니다. 어린이의 HBV 성인만큼. 내성을 깨는 것을 목표로 하는 가능한 치료법과 치료법에 대한 견해는 HBV를 조기에 제거하려는 노력을 증가시킬 것입니다.

만성 간염에 대한 새로운 연구 접근법. cccDNA: 공유 폐쇄 루프 DNA; DNA-: 합성 DNA 가닥 음성; DNA +: 합성 포지티브 센스 가닥 DNA; EGFR: 표피 성장 인자 수용체; NTCP: 소듐 타우로콜레이트 공동수송 폴리펩타이드; HBcAg: B형 간염 핵심 항원; HBeAg: B형 간염 e-항원; HBsAg: B형 간염 표면 항원; NAP: 핵산 중합체; pgRNA: 프로토게놈 RNA; preC RNA: 프리코어 RNA; PRR: 패턴 인식 기관; rcDNA: 확장된 원형 DNA; SVP: 작은 바이러스 입자; TLR: 휴대폰과 같은 수용체.