뇌졸중 치료에서 줄기세포의 작용기전

게시자: Hoang Minh Duc 박사 – 시험 생산 프로젝트 팀장 – Vinmec 줄기 세포 및 유전자 기술 연구소

뇌졸중은 특히 젊은 사람들의 경우 매년 사망 및 장애의 주요 원인입니다. 과학자들이 항상 치료법을 연구하고 이해하는 이유이기도 합니다. 최근 과학자들은 줄기 세포를 사용하여 뇌졸중을 치료하면 특정 회복 효과를 가져올 수 있음을 발견했습니다.

간엽줄기세포 (TBGTM)은 뼈, 연골, 지방 및 신경 세포를 포함한 신체의 다양한 기능 세포로 분화하는 특성을 상속합니다. 줄기세포는 혈뇌장벽을 통과하는 능력이 있지만 척수나 정맥 주사를 통해 체내에 들어온 줄기세포는 극소수만이 뇌 영역으로 이동할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. [1].

이처럼 적은 양의 줄기세포로 연구에서 보고된 줄기세포의 효과는 줄기세포에서 분비되는 신경보호 물질과 관련이 있는 경우가 많다. [4]. TBM은 면역조직화학적 평가에 의해 뇌의 환부에 국한될 수 있는 것으로 나타났지만. 줄기세포는 체내에 주입된 후 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 물질을 분비하여 복구 과정에 참여합니다. – EGF, 기본 섬유아세포 성장 인자 – bFGF 및 뇌 신경 영양 성장 인자 – BNGF). 위의 그림은 비신경줄기세포의 메커니즘을 보여줍니다. 뇌졸중 치료 [3].

에 대한 대부분의 연구 뇌졸중 치료용 줄기세포 말초 정맥 라인 또는 척추 라인을 사용합니다. 따라서 VTE는 손상 부위에서 이동하고 국소화할 수 있도록 혈뇌 장벽을 극복해야 합니다. 뇌졸중 원인. 혈액뇌장벽은 내피세포, 혈관외세포, 성상교세포로 구성되어 있으며 기저층을 통해 서로 밀접하게 연결되어 있습니다. 내피 세포 연결에 영향을 미치는 뇌졸중의 경우 혈구 및 면역 세포와 같은 다른 세포가 손상 부위로 뇌를 침범할 수 있습니다. TBGTM은 셀렉틴, 인테그린 결합 및 케모카인 유도 이동과 같은 세포막 상호작용을 통해 혈액-뇌 장벽의 내피 세포와 상호작용하는 능력이 있습니다. [5].

TBGTM은 CXCL-11을 분비하여 손상 부위의 혈뇌장벽 내피세포 표면의 CXCR-3 수용체에 결합한다. [6]. 이 과정은 ERK1/2 사슬을 활성화하고 혈뇌장벽에서 내피세포 사이의 연결을 열어 TBGTM이 내부로 침투할 수 있도록 합니다. 내피 세포막 수용체 VCAM-1과 VLA-4 수용체 사이의 상호 작용은 또한 혈액-뇌 장벽을 가로질러 줄기 세포의 진입을 탐색하는 데 관여합니다. [7].

TM 줄기세포가 혈뇌장벽을 넘어 손상된 부위로 이동하는 능력은 손상 부위로부터 화학주성 신호를 유도하는 이들 세포의 능력을 통해 입증된다. 손상 부위에서 대식세포 및 성상교세포로 기능하는 아교세포는 SDF-1과 같은 활성 물질을 주변 환경으로 분비합니다. [8]. 또한, SDF-1과의 상호작용을 통해 줄기세포 표면에서 CXCR-4가 활성화되면 이들 줄기세포가 손상 부위의 SDF-1 분비 부위로 이동하게 된다. [9]. 최근 연구에 따르면 줄기 세포 표면의 CXCR-7 수용체는 CXCR-4와 유사한 특성 및 SDF-1과의 상호 작용을 가지고 있습니다. [10].

줄기세포 이식은 손상된 부위의 미세혈관 시스템을 재생하고 신경 세포를 회복시키며 능력을 증가시킬 수 있습니다. 대사적으로 염증을 일으키는 활성 물질의 부하를 줄입니다. [11]. VEGF와 같은 줄기세포에서 분비되는 성장인자는 혈관신생을 촉진하고 새로 형성되는 혈관의 성숙을 촉진합니다. [12]. BDGF, IGF-1, GDNF, bFGF, Ang-1, Ang-2와 같은 신경계와 관련된 활성 물질의 조합과 결합하여 손상된 부위의 혈관 형성 및 재생에 있어서 줄기 세포의 치료 효과를 증가시킵니다. [13].

TBGTM은 다른 성체줄기세포주에 비해 면역체계의 특별한 능력 중 하나인 염증이나 손상 부위에서 면역세포의 활성을 조절하는 능력이 있다는 장점이 있습니다. [14]. NS 백혈구 (백혈구)는 종종 뇌졸중 후 뇌 손상 부위에 집중됩니다. [15]. 이 세포는 내부 면역 반응을 유발합니다. 중추 신경계 그리고 신경 세포의 예정된 죽음을 유도합니다. 줄기 세포의 이식은 비활성화를 통해 면역 조절 과정을 활성화할 수 있습니다 세포독성 T 세포 및 조절 T 세포 활성화 [16]. 또한, 간엽줄기세포는 세포간 상호작용이나 활성물질의 성장을 통해 B 세포로부터 염증성 물질의 성장과 분비를 억제하는 능력도 가지고 있다. [17].

면역 조절 능력 외에도 줄기 세포는 사이토카인의 분비를 통해 면역 억제를 수행하는 능력도 가지고 있습니다. 줄기세포에서 분비되는 TGF-β는 MCP-1 생성을 차단하고 CD68+ 세포의 침입을 막는 능력이 있다. [18]. 또한, TBGTM은 IL-10 생성을 증가시키고 TNF-α를 감소시켜 성상교세포 재활성화를 감소시키는 능력이 있습니다. [19,20]. TNF-α 활성의 억제는 면역계에서 단핵구의 성숙을 감소시켜 손상 부위의 활성 항원 제시 세포(수지상 세포)를 감소시키는 것으로 나타났습니다. [21]. IL-6, IL-23/IL-17, MMP2, TGF-β1 및 TGF-β1과 같은 뇌졸중 유발 손상에서 TBC의 면역조절 과정에는 많은 성장 촉진제와 사이토카인이 관여합니다. , NGF, pGe2, TLR-4 및 RAGE는 줄기세포가 이 과정에 관여하는 기전으로 더 잘 이해하기 위해서는 여전히 더 심도 있는 연구가 필요합니다.

TBGTM은 또한 프로그램된 세포 사멸(아폽토시스)을 억제하고 세포 내 자가 치유 기전을 활성화하여 손상된 뉴런의 보호에 참여할 수 있습니다(그림 1). [22]. 손상 부위의 TBGTM은 VEGF, GDNF, BDNF, NGF, IGF-1, HGF, EGF 및 bFGF를 포함하여 복구를 보장하는 신경 보호 물질을 생성합니다. [23]. 신경 보호제 BDNF는 신경 세포막의 티로신 키나제 수용체와 상호 작용하여 이러한 세포의 자가 보호 메커니즘을 활성화하여 생존력을 증가시킵니다. 줄기세포에서 분비되는 항염증제 중 하나인 IL-10은 세포를 둘러싸고 있는 면역세포의 수를 줄여 신경보호 기전의 활성화에도 관여한다. TBGTM은 IL-10을 분비하는 능력이 있어 면역세포에서 활성물질인 IL-1β, IL-6, TNF-α의 분비를 감소시켜 손상된 뉴런의 분해과정을 감소시킨다. [24].

1 Li Y, Chen J, Chen XG et al. 쥐의 뇌졸중에 대한 인간 골수 기질 세포 치료: 뉴로트로핀 및 기능 회복. 신경과 2002;59(4):514-523.

2 Lindvall O, Kokaia Z. 뇌졸중에 대한 줄기세포 연구: 진료소에서 얼마나 멀리 떨어져 있습니까? 뇌졸중 2011;42(8):2369-2375.

3 Hsuan YC, Lin CH, Chang CP et al. 뇌졸중, 신경 외상 및 열사병에 대한 중간엽 줄기세포 기반 치료. 뇌 행동 2016;6(10):e00526.

4 Borlongan CV, Hadman M, Sanberg CD 외. 말초 주사된 제대혈 세포의 중추 신경계 진입은 뇌졸중에서 신경 보호를 위해 필요하지 않습니다. 뇌졸중 2004;35(10):2385-2389.

5 Matsushita T, Kibayashi T, Katayama T et al. 중간엽 줄기 세포는 일시적으로 형성된 내피 간 틈을 통해 뇌 미세혈관 내피 세포 단층을 가로질러 이동합니다. Neurosci Lett 2011;502(1):41-45.

6 Feng Y, Yu HM, Shang DS et al. 인간 뇌 미세혈관 내피 세포를 통한 골수 유래 간엽 줄기 세포 이동에 CXCL11의 관련. Neurochem Res 2014;39(4):700-706.

7 Heiskanen A, Hirvonen T, Salo H et al. 골수 유래 간엽 줄기 세포의 글리코믹스는 세포 분화 단계를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. Glycoconj J 2009;26(3):367-384.

8 Delcroix GJ, Schiller PC, Benoit JP 외. 뇌 신경 손상에 대한 성인 세포 치료와 조직 공학의 역할. Biomaterials 2010;31(8):2105-2120.

9 Cai A, Qiu R, Li L et al. 허혈 재관류 손상이 있는 쥐의 아토르바스타틴 치료는 SDF-1alpha/CXCR-4 축을 통한 지방 유래 중간엽 줄기 세포 이동 및 생존을 향상시킵니다. 플로스원 2013;8(12):e79100.

10 Wang Y, Fu W, Zhang S et al. CXCR-7 수용체는 일과성 뇌허혈/재관류 쥐 해마에서 골수 간엽 줄기세포의 SDF-1알파 유도 이동을 촉진합니다. Brain Res 2014;1575:78-86.

11 Mitkari B, Nitzsche F, Kerkela E et al. 인간 골수 중간엽 줄기/기질 세포는 뇌 허혈이 있는 쥐에서 동맥 내 전달 후 뇌에서 효율적인 국소화 및 향상된 혈관신생을 생성하지만 이는 행동 회복으로 번역되지 않습니다. Behav Brain Res 2014;259:50-59.

12 Zong X, Wu S, Li F et al. VEGF 매개 골수 중간엽 줄기 세포의 이식은 쥐 급성 뇌경색 모델에서 기능적 개선을 촉진합니다. Brain Res 2017;1676:9-18.

13 Ghazavi H, Hoseini SJ, Ebrahimzadeh-Bideskan A et al. 섬유아세포 성장 인자 유형 1(FGF1)-과발현된 지방 유래 중간엽 줄기 세포(AD-MSC(FGF1))는 쥐 뇌졸중 모델에서 신경 보호 및 기능 회복을 유도합니다. 줄기 세포 Rev Rep 2017;13(5):670-685.

14 Iadecola C, Anrather J. 뇌졸중의 면역학: 메커니즘에서 번역까지. Nat Med 2011;17(7):796-808.

15 Gerdoni E, Gallo B, Casazza S et al. 중간엽 줄기세포는 실험적 자가면역 뇌척수염에서 병원성 면역 반응을 효과적으로 조절합니다. Ann Neurol 2007;61(3):219-227.

16 Hess DC, Wechsler LR, Clark WM 외. 급성 허혈성 뇌졸중(MASTERS)에서 다능성 성인 전구 세포의 안전성 및 효능: 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 2상 시험. Lancet Neurol 2017;16(5):360-368.

17 Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E et al. 인간 중간엽 줄기 세포는 B 세포 기능을 조절합니다. 블러드 2006, 107(1): 367-372.

18 유수, 장동, 이혜 외. 허혈성 뇌에서 억제 중간엽 줄기 세포 이식 후 면역은 TGF-베타에 의해 매개됩니다. Neurobiol Dis 2013;58:249-257.

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22 Li G, Yu F, Lei T et al. 허혈성 뇌졸중에서 골수 간엽 줄기 세포 치료: 작용 메커니즘 및 치료 최적화 전략. Neural Regen Res 2016;11(6):1015-1024.

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24 Liesz A, Bauer A, Hoheisel JD et al. 뇌내 인터루킨-10 주사는 허혈성 후 신경염증을 조절합니다: 실험적 마이크로어레이 연구. Neurosci Lett 2014;579:18-23.