간담도암 및 췌장암에서 RON 수용체 단백질의 발병기전

작성자: Mai Vien Phuong – 검사 및 내과 – Vinmec Central Park International General Hospital

RON 수용체 티로신 키나제(RTK, MST1R로도 알려짐)는 1993년 인간 상피 세포의 cDNA 라이브러리에서 처음 확인되었습니다. RON은 원종양유전자의 c-MET 계열에 속합니다. 이 RTK 제품군에는 RON과 Met의 두 구성원만 있으며 전체 유사성은 34%에 불과합니다. 그러나 수용체의 티로신 키나제 영역은 80% 유사성에서 상당히 유사했습니다.

1994년에 마우스 cDNA가 줄기 세포 유래 티로신 키나제 수용체라고 불리는 RON의 상동체를 인코딩하는 복제되었습니다. RON은 인간 염색체 3p21에 위치하며, 이 유전자는 xenopus, zebrafish, 닭, 고양이, 인간, 쥐 등 다양한 종에서 높은 수준의 보존성을 보인다. RON 수용체는 처음에 생물학적으로 비활성인 단일 사슬 전구체(pro-RON)로 합성된 다음 145kDa β 사슬과 35kDa 세포외 알파 사슬로 절단되며 연결에 의해 연결된 이황화물이 결합하여 성숙한 수용체를 형성합니다. .

1994년에 RON의 생리학적 리간드가 대식세포 자극 단백질(MSP)로 확인되었습니다. [còn gọi là protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)], -RON 대식세포 자극 단백질 신호 시스템 구축. 대식세포 자극 단백질은 플라스미노겐 관련 크링글 단백질 패밀리의 구성원입니다. 인간 대식세포 자극 단백질 유전자도 염색체 3p21에 위치하며 RON과 유사하게 다른 종에서 진화적으로 보존됩니다. 대식세포 자극 단백질의 주요 공급원은 간세포이며 대식세포 자극 단백질은 생물학적으로 불활성인 단일 사슬 전구체인 대식세포 자극 전단백질로서 혈류를 순환한다. 후속 단백질 분해 변형 후 활성 성인 대식세포 자극 단백질은 이황화 결합 알파 소단위와 β 사슬로 구성됩니다. RON 수용체의 고친화성 결합 부위는 β 사슬에 위치하며, RON 활성은 알파 사슬에 의해 조절된다. 대식세포 자극 단백질과 RON의 결합은 RON 이성질화를 유도하여 여러 다운스트림 신호 전달 경로를 활성화하여 RON 매개 세포 성장, 생존 및 침입을 유도합니다

지난 20년 동안 많은 연구가 RON 신호전달의 종양 발생 및 치료 역할에 초점을 맞추었습니다. 대식세포 자극 단백질 발현의 병리학적으로 관련된 변화에 관한 연구는 거의 없지만, RON 단백질의 과발현, 암및 다운스트림 신호 전달 경로의 지속적인 활성화. 또한, 종양 진행 및 악성 종양은 신호 전달 단백질과 RON 사이의 기능적 누화와 관련이 있습니다. 임상 적용에서 증가된 RON 발현은 환자의 생존 및 질병 진행을 예측하는 데 사용될 수 있습니다. 간담도암 그리고 췌장암 (HBP)는 재발, 전이 및 침윤의 비율이 높기 때문에 암 사망률이 높고 예후가 좋지 않으며 암에 둔감합니다. 화학 요법. 전체 외과적 절제는 HBP 암에 대한 가장 효과적인 치료법으로 남아 있습니다. 이들 암 중 간암의 5년 생존율은 약 30%인 반면, 담관암종과 췌장암의 경우 각각 30% 미만 및 10% 미만이다. 췌장암의 높은 사망률은 조기 진단과 효과적인 치료가 부족하기 때문입니다. 췌장암의 경우 대부분의 경우 병이 진행된 상태에서 진단되며 국소 치료가 가능한 종양이 있는 환자의 20% 이하에서만 수술로 제거할 수 있습니다. 따라서 새로운 잠재적인 치료 전략의 식별이 필요합니다. HBP 암과 RON 조절 장애 사이의 밀접한 관계를 시사하는 증거가 증가하고 있습니다. 따라서 현재 검토는 주로 암, 특히 HBP 암의 발병 기전에서 RON의 역할에 중점을 둡니다. 또한 잠재적인 HBP 암 치료로서 RON 표적화 전략 개발의 최신 발전을 요약합니다.

막횡단 수용체 티로신 키나제의 세마포린 계열의 두 구성원인 RON과 c-MET는 유사한 구조적 및 생화학적 특성을 공유합니다. 단백질은 이황화 결합에 의해 함께 연결된 세포외 및 막횡단 사슬로 구성된 이종체로 존재합니다. 세포외 서열 RON 및 c-MET는 인산화, 수용체 이량체화 및 리간드 결합을 조절하는 SEMA를 포함하여 매우 유사한 기능적 도메인을 가지고 있습니다. RON 및 c-MET는 각각의 리간드에 의해 활성화됩니다: RON에 대한 대식세포 자극 단백질 및 c-MET에 대한 간세포 성장 인자 유사 단백질. c-MET 및 간세포 성장 인자 유사 단백질은 다양한 세포 및 조직에서 발현됩니다. 대조적으로, RON은 상피 줄기 세포에 엄격하게 제한되는 반면 간세포는 대식세포 자극 단백질의 리간드의 주요 공급원입니다. RON 및 c-MET의 리간드-독립적 또는 의존적 활성화는 기질 진입, 세포 이동 및 세포 증식을 유도하며, 이들 모두는 배발생, 치유 및 배발생, 상처 및 종양 형성에 중요합니다.

증가하는 증거는 암의 발병기전에서 RON과 c-Met의 역할을 확인합니다.

예를 들어, c-MET 및 RON 과발현은 다양한 원발성 및 전이성 종양에서 관찰되어 암의 성장 및 진행에 기여하는 비정상적인 다운스트림 신호전달 활성화를 초래합니다. 또한, 임상 연구에서 RON 및 c-MET의 증가된 발현이 일부 암 환자의 생존 및 질병 진행을 예측하는 예후 인자임을 확인했습니다. 또한, RON과 c-MET의 활성화는 암세포의 악성 표현형을 촉진합니다. 증가된 RON 및 c-MET 발현은 종양 세포가 상피 특성의 상실 및 증가된 중간엽 특징을 특징으로 하는 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)를 겪도록 촉진합니다. 증가된 c-MET 및 RON 발현은 또한 획득된 내화학성에 기여했습니다. 암 발병기전에서 c-MET 및 RON 발현을 증가시키는 전술한 역할을 감안할 때, RON 및 c-MET를 표적으로 하는 것은 유망한 암 치료 전략을 나타냅니다.

피부 상피 세포, 부신, 뼈, 뇌, 신장, 내장, 폐 및 간은 낮은 수준의 RON을 나타냅니다. RON 활성은 상피 세포 운동성, 접착 강화, 부고환에서의 정자 운동성 및 배아 발달, 뿐만 아니라 정자 형성 염증 반응의 조절에 중요한 역할을 합니다. 생리학적 조건에서 RON 활성화의 주요 원인은 대식세포 자극 단백질인 리간드의 자극입니다.

참조:

Chen SL, Wang GP, Shi DR, Yao SH, Chen KD, Yao HP. 간담도암 및 췌장암에서의 RON: 병인 및 잠재적 치료 표적. 월드 J 위장 엔테롤 2021년; 27(20): 2507-2520 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i20.2507]